Un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, de GnP combinado con SBRT y Serplulimab frente a GnP como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de páncreas recurrente o metastásico (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer de páncreas metastásico confirmado patológicamente que sean inoperables, con diagnóstico basado en una evaluación integral de estudios de patología e imagenología (TC o RM);
2. Pacientes que no han recibido previamente ninguna terapia anticancerígena sistémica (incluyendo quimioterapia, radioterapia u otros tratamientos de investigación), o que se sometieron a resección radical de cáncer de páncreas con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante estándar y experimentaron recurrencia o progresión más de 6 meses después de la última quimioterapia adyuvante;
3. Edad 18-75 años, sin restricción de género;
4. Estado funcional ECOG 0-2;
5. Al menos una lesión tumoral medible: ≥10 mm en el diámetro más largo en TC helicoidal, ≥15 mm en el diámetro más corto para ganglios linfáticos; ≥20 mm en el diámetro máximo en TC convencional o examen físico;
6. No más de 10 lesiones metastásicas en todo el cuerpo excluyendo el tumor primario, con la lesión metastásica más grande ≤10 cm de diámetro; y al menos una lesión considerada adecuada para radioterapia según evaluación de imagenología;

7. Función normal de órganos principales (médula ósea, hepática, renal, coagulación, etc.):

   Función de médula ósea (sin transfusión dentro de los 14 días previos al cribado): WBC ≥3.0×10⁹/L, ANC ≥1.5×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90g/L;

   • Función hepática: ALT y AST ≤3× límite superior normal (LSN), TBIL ≤1.5×LSN (si hay metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5×LSN, TBIL ≤2×LSN aceptable para sujetos con metástasis hepáticas); puntuación Child-Pugh ≤7 puntos;
   • Función renal: Cr sérica ≤1.5 LSN, proteinuria ≤2+ o ≤2 g/24h, tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥60 mL/min/1.73 m² (calculada usando la fórmula de Cockcroft-Gault);
   • Función de coagulación: TP, TTPA e INR ≤1.5×LSN. Pacientes que reciben terapia anticoagulante fija durante al menos 30 días antes de la administración del fármaco del estudio pueden tener TP o INR >1.5×LSN si el investigador considera adecuado para el estudio, siempre que se proporcione justificación adecuada;
   • Niveles séricos de sodio, potasio, calcio y magnesio ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE versión 5.0);
   • Electrocardiograma (ECG) que muestre intervalo QTc ≤ 480 ms;
8. Supervivencia esperada ≥3 meses;
9. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben usar al menos un método anticonceptivo médicamente aceptable (p. ej., dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales, preservativos) durante el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia o inhibidor de PD-1;
10. Capacidad para comprender el protocolo y cumplir con sus requisitos antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio; comprensión completa y participación voluntaria en el estudio, con consentimiento informado por escrito proporcionado.

Criterios de exclusión:

1. Alergia conocida a cualquier fármaco de investigación;
2. Sujetos con metástasis conocidas o sospechadas en el sistema nervioso central (SNC), es decir, aquellos que presentan signos o síntomas sugestivos de metástasis en el SNC, a menos que las metástasis en el SNC hayan sido descartadas por TC o RM;
3. Historial de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años previos a la primera administración del fármaco del estudio (excluyendo carcinoma de células basales de la piel tratado adecuadamente o carcinoma cervical in situ);
4. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de punto de control inmunitario (incluyendo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.);
5. Necesidad de terapia antitumoral concomitante fuera del régimen del estudio durante el período del estudio, incluyendo quimioterapia, terapia dirigida, terapia hormonal, otros regímenes de inmunoterapia, radioterapia o medicina herbal china antitumoral;
6. Diagnóstico de inmunodeficiencia o terapia inmunosupresora en curso dentro de los 7 días previos a la primera dosis del estudio;
7. Sujetos que requieren tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg/día equivalente de prednisona) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera administración del fármaco del estudio; se permiten esteroides inhalados o tópicos en ausencia de enfermedad autoinmune activa, y se permite terapia de reemplazo de corticosteroides suprarrenales a una dosis ≤10 mg/día equivalente de prednisona;
8. Receptores de vacunas antitumorales o vacunas vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio;
9. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera administración del fármaco del estudio, definida como cirugía que requiere al menos 3 semanas de recuperación postoperatoria antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permiten biopsias con aguja de tumor o biopsias por escisión de ganglios linfáticos;
10. Necesidad de medicamentos concomitantes durante el ensayo que puedan afectar el metabolismo del fármaco del estudio;
11. Presencia de derrames en tercer espacio incontrolables (p. ej., derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis);
12. Síntomas o enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares no controladas concurrentes, incluyendo pero no limitadas a: insuficiencia cardíaca NYHA Clase II o superior, angina inestable, infarto de miocardio o infarto cerebral dentro de los últimos 6 meses, arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que permanecen no controladas a pesar de la intervención clínica;
13. Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg a pesar del tratamiento);
14. Historial de eventos hemorrágicos o tromboembólicos graves dentro de los últimos 6 meses, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio), embolia pulmonar o sangrado mayor espontáneo de tumores;
15. Infección grave (CTCAE ≥ Grado 2) dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio, como neumonía grave que requiera hospitalización, bacteriemia o complicaciones relacionadas con infección; imágenes torácicas basales que demuestren inflamación pulmonar activa con síntomas o signos clínicamente relevantes; Síntomas o signos de infección dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, que requieran tratamiento antibiótico oral o intravenoso, excepto uso profiláctico de antibióticos;
16. Enfermedad autoinmune activa conocida (p. ej., neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluyendo pero no limitado a estas enfermedades o síndromes); Excepciones incluyen: vitíligo o asma/alergias infantiles que se resolvieron sin intervención en la edad adulta; hipotiroidismo mediado por autoinmunidad tratado con dosis estables de terapia de reemplazo de hormonas tiroideas; diabetes tipo 1 tratada con dosis estables de insulina. Sujetos en condición estable que no requieren terapia inmunosupresora sistémica (incluyendo corticosteroides) son elegibles para inscripción;
17. Historial de inmunodeficiencia, incluyendo positividad de anticuerpos contra el VIH, otros trastornos de inmunodeficiencia adquiridos o congénitos, o historial de trasplante de órganos o trasplante alogénico de médula ósea;
18. Infección activa de tuberculosis pulmonar identificada por historial médico o TC, o historial de infección activa de tuberculosis pulmonar dentro de 1 año antes de la inscripción, o historial de infección activa de tuberculosis pulmonar más de 1 año antes sin tratamiento formal;
19. Sujetos con HBsAg positivo y/o HBcAb positivo con ADN-VHB ≥500 UI/mL o 2500 copias/mL en la línea basal. Para valores que excedan este umbral, la inscripción solo se permite si los sujetos primero se someten a terapia antiviral para lograr normalización durante al menos 2 semanas y continúan la terapia antiviral durante todo el período del estudio. Para sujetos que requieren terapia antiviral previa o que actualmente la reciben en el cribado, la inclusión requiere tratamiento antiviral continuo durante todo el período del estudio, incluso si el ADN-VHB cumple los criterios de inclusión. Hepatitis C (anticuerpos contra el VHC positivos y ARN-VHC positivo);
20. Medicamentos concomitantes considerados por el investigador que potencialmente puedan afectar el metabolismo del fármaco del estudio durante el período del ensayo, como inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4, fármacos metabolizados principalmente vía CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6, y fármacos con un índice terapéutico estrecho;
21. Mujeres embarazadas o lactantes, o mujeres en edad fértil no dispuestas a usar anticoncepción durante el ensayo y durante 3 meses después de la última dosis;
22. Sujetos con otros factores considerados por el investigador que potencialmente puedan requerir la interrupción forzada del estudio, tales como: - Tratamiento concurrente para otras enfermedades graves (incluyendo trastornos psiquiátricos) - Valores de laboratorio severamente anormales - Factores familiares o sociales que puedan comprometer la seguridad del sujeto o la recolección de datos - Sujetos considerados no aptos para inscripción por el investigador.