Фаза III, рандомизированное клиническое исследование комбинации GnP с SBRT и серплулимабом в сравнении с GnP в качестве первой линии терапии у пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком поджелудочной железы (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Критерии включения:

1. Пациенты с патологически подтверждённым метастатическим раком поджелудочной железы, которые являются неоперабельными, с диагнозом, основанным на комплексной оценке патологии и визуализационных исследований (КТ или МРТ);
2. Пациенты, которые ранее не получали какую-либо системную противоопухолевую терапию (включая химиотерапию, лучевую терапию или другие экспериментальные методы лечения), или которые перенесли радикальную резекцию рака поджелудочной железы со стандартной неоадъювантной или адъювантной химиотерапией и испытали рецидив или прогрессирование более чем через 6 месяцев после последней адъювантной химиотерапии;
3. Возраст 18–75 лет, без ограничений по полу;
4. Функциональный статус по ECOG 0–2;
5. По крайней мере одно измеримое опухолевое поражение: ≥10 мм в наибольшем диаметре на спиральной КТ, ≥15 мм в кратчайшем диаметре для лимфатических узлов; ≥20 мм в максимальном диаметре на обычной КТ или при физикальном обследовании;
6. Не более 10 метастатических поражений по всему телу, исключая первичную опухоль, с наибольшим метастатическим поражением ≤10 см в диаметре; и по крайней мере одно поражение, признанное подходящим для лучевой терапии на основании визуализационной оценки;

7. Нормальная функция основных органов (костный мозг, печень, почки, свёртываемость крови и т.д.):

   Функция костного мозга (без переливания в течение 14 дней до скрининга): WBC ≥3,0×10⁹/л, ANC ≥1,5×10⁹/л, PLT ≥80×10⁹/л, Hb ≥90 г/л;

   • Функция печени: ALT и AST ≤3× верхнего предела нормы (ULN), TBIL ≤1,5×ULN (при наличии метастазов в печени, ALT и AST ≤5×ULN, TBIL ≤2×ULN допустимы для пациентов с метастазами в печени); оценка по шкале Чайлд-Пью ≤7 баллов;
   • Функция почек: сывороточный Cr ≤1,5 ULN, протеинурия ≤2+ или ≤2 г/24 ч, расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ≥60 мл/мин/1,73 м² (рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта);
   • Функция свёртывания крови: PT, APTT и INR ≤1,5×ULN. Пациенты, получающие фиксированную антикоагулянтную терапию в течение по крайней мере 30 дней до введения исследуемого препарата, могут иметь PT или INR >1,5×ULN, если исследователь сочтёт их подходящими для исследования, при условии предоставления адекватного обоснования;
   • Уровни натрия, калия, кальция и магния в сыворотке ≤ 1 степени (NCI-CTCAE версия 5.0);
   • Электрокардиограмма (ЭКГ) с интервалом QTc ≤ 480 мс;
8. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;
9. Женщины детородного возраста и мужчины с партнёршами детородного возраста должны использовать по крайней мере одну медицински приемлемую форму контрацепции (например, внутриматочную спираль, оральные контрацептивы, презервативы) во время лечения в исследовании и в течение по крайней мере 6 месяцев после последней дозы химиотерапии или ингибитора PD-1;
10. Способность понять протокол и соблюдать его требования до любых процедур, связанных с исследованием; полное понимание и добровольное участие в исследовании, с предоставлением письменного информированного согласия.

Критерии исключения:

1. Известная аллергия на любой исследуемый препарат;
2. Пациенты с известными или предполагаемыми метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), т.е. те, у которых проявляются признаки или симптомы, указывающие на метастазы в ЦНС, если только метастазы в ЦНС не были исключены с помощью КТ или МРТ;
3. Анамнез других злокачественных новообразований в течение 5 лет до первого введения исследуемого препарата (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ);
4. Предыдущее лечение любым ингибитором иммунных контрольных точек (включая анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 и т.д.);
5. Необходимость сопутствующей противоопухолевой терапии вне схемы исследования в течение периода исследования, включая химиотерапию, таргетную терапию, гормональную терапию, другие схемы иммунотерапии, лучевую терапию или противоопухолевые травяные препараты китайской медицины;
6. Диагноз иммунодефицита или продолжающаяся иммуносупрессивная терапия в течение 7 дней до первой дозы исследования;
7. Пациенты, требующие системного лечения кортикостероидами (>10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или другими иммуносупрессивными средствами в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания, и заместительная терапия кортикостероидами надпочечников в дозе ≤10 мг/день в эквиваленте преднизолона допускается;
8. Получатели противоопухолевых вакцин или живых вакцин в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата;
9. Крупная хирургическая операция в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата, определяемая как операция, требующая по крайней мере 3 недели послеоперационного восстановления до начала лечения в исследовании. Игольные биопсии опухоли или эксцизионные биопсии лимфатических узлов разрешены;
10. Необходимость сопутствующих лекарств во время испытания, которые могут повлиять на метаболизм исследуемого препарата;
11. Наличие неконтролируемых выпотов в третьем пространстве (например, плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит);
12. Сопутствующие неконтролируемые сердечно-сосудистые или цереброваскулярные клинические симптомы или заболевания, включая, но не ограничиваясь: сердечная недостаточность II класса или выше по NYHA, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инфаркт мозга в течение последних 6 месяцев, клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, которые остаются неконтролируемыми несмотря на клиническое вмешательство;
13. Неконтролируемая гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст. несмотря на лечение);
14. Анамнез тяжёлых геморрагических или тромбоэмболических событий в течение последних 6 месяцев, таких как цереброваскулярное событие (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоэмболия лёгочной артерии или спонтанное массивное кровотечение из опухоли;
15. Тяжёлая инфекция (CTCAE ≥ 2 степени) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, такая как тяжёлая пневмония, требующая госпитализации, бактериемия или осложнения, связанные с инфекцией; базовое визуализационное исследование грудной клетки, демонстрирующее активное воспаление лёгких с клинически значимыми симптомами или признаками; Симптомы или признаки инфекции в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, требующие перорального или внутривенного лечения антибиотиками, за исключением профилактического использования антибиотиков;
16. Известное активное аутоиммунное заболевание (например, интерстициальная пневмония, колит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз, включая, но не ограничиваясь этими заболеваниями или синдромами); Исключения включают: витилиго или детскую астму/аллергии, которые разрешились без вмешательства во взрослом возрасте; аутоиммунно-опосредованный гипотиреоз, леченный стабильными дозами заместительной терапии гормонами щитовидной железы; сахарный диабет 1 типа, леченный стабильными дозами инсулина. Пациенты в стабильном состоянии, не требующие системной иммуносупрессивной терапии (включая кортикостероиды), имеют право на включение;
17. Анамнез иммунодефицита, включая положительный результат на антитела к ВИЧ, другие приобретённые или врождённые иммунодефицитные расстройства, или анамнез трансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга;
18. Активная инфекция туберкулёза лёгких, выявленная по анамнезу или КТ, или анамнез активной инфекции туберкулёза лёгких в течение 1 года до включения, или анамнез активной инфекции туберкулёза лёгких более чем 1 год назад без формального лечения;
19. Пациенты с положительным HBsAg и/или положительным HBcAb с HBV-DNA ≥500 МЕ/мл или 2500 копий/мл на исходном уровне. При значениях, превышающих этот порог, включение разрешено только в том случае, если пациенты сначала проходят противовирусную терапию для достижения нормализации в течение по крайней мере 2 недель и продолжают противовирусную терапию на протяжении всего периода исследования. Для пациентов, требующих предварительной противовирусной терапии или в настоящее время получающих её на скрининге, включение требует продолжения противовирусного лечения на протяжении всего периода исследования, даже если HBV-DNA соответствует критериям включения. Гепатит C (положительный результат на антитела к HCV и положительный результат на HCV-RNA);
20. Сопутствующие лекарства, которые, по мнению исследователя, могут потенциально повлиять на метаболизм исследуемого препарата в течение периода испытания, такие как сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4, препараты, в основном метаболизируемые через CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6, и препараты с узким терапевтическим индексом;
21. Беременные или кормящие женщины, или женщины детородного возраста, не желающие использовать контрацепцию во время испытания и в течение 3 месяцев после последней дозы;
22. Пациенты с другими факторами, которые, по мнению исследователя, могут потенциально потребовать принудительного прекращения исследования, такими как: - Сопутствующее лечение других серьёзных заболеваний (включая психические расстройства) - Сильно отклоняющиеся лабораторные значения - Семейные или социальные факторы, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или сбор данных - Пациенты, признанные исследователем неподходящими для включения.