Um Estudo Clínico de Fase III, Randomizado, de GnP Combinado com SBRT e Serplulimab Versus GnP como Tratamento de Primeira Linha para Pacientes com Cancro do Pâncreas Recorrente ou Metastático (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Critérios de Inclusão:

1. Doentes com cancro pancreático metastático confirmado patologicamente, inoperável, com diagnóstico baseado numa avaliação abrangente da patologia e estudos de imagem (TC ou RM);
2. Doentes que não tenham recebido anteriormente qualquer terapia sistémica anticancerígena (incluindo quimioterapia, radioterapia ou outros tratamentos experimentais), ou que tenham sido submetidos a ressecção radical do cancro pancreático com quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante padrão e tenham tido recidiva ou progressão mais de 6 meses após a última quimioterapia adjuvante;
3. Idade 18-75 anos, sem restrição de género;
4. Estado funcional ECOG 0-2;
5. Pelo menos uma lesão tumoral mensurável: ≥10 mm no maior diâmetro em TC helicoidal, ≥15 mm no menor diâmetro para gânglios linfáticos; ≥20 mm no diâmetro máximo em TC convencional ou exame físico;
6. Não mais de 10 lesões metastáticas em todo o corpo, excluindo o tumor primário, com a maior lesão metastática ≤10 cm de diâmetro; e pelo menos uma lesão considerada adequada para radioterapia com base na avaliação de imagem;

7. Função dos órgãos principais normal (medula óssea, hepática, renal, coagulação, etc.):

   Função da medula óssea (sem transfusão nos 14 dias anteriores ao rastreio): Leucócitos ≥3,0×10⁹/L, ANC ≥1,5×10⁹/L, Plaquetas ≥80×10⁹/L, Hb ≥90g/L;

   • Função hepática: ALT e AST ≤3× limite superior do normal (LSN), TBIL ≤1,5×LSN (se presentes metástases hepáticas, ALT e AST ≤5×LSN, TBIL ≤2×LSN aceitável para sujeitos com metástases hepáticas); Pontuação Child-Pugh ≤7 pontos;
   • Função renal: Cr sérica ≤1,5 LSN, proteinúria ≤2+ ou ≤2 g/24h, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥60 mL/min/1,73 m² (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault);
   • Função de coagulação: TP, TTPA e INR ≤1,5×LSN. Doentes sob terapia anticoagulante fixa durante pelo menos 30 dias antes da administração do fármaco do estudo podem ter TP ou INR >1,5×LSN se considerados adequados para o estudo pelo investigador, desde que seja fornecida justificação adequada;
   • Níveis séricos de sódio, potássio, cálcio e magnésio ≤ Grau 1 (NCI-CTCAE versão 5.0);
   • Eletrocardiograma (ECG) mostrando intervalo QTc ≤ 480 ms;
8. Sobrevivência esperada ≥3 meses;
9. Mulheres em idade fértil e homens com parceiras em idade fértil devem usar pelo menos uma forma de contraceção medicamente aceitável (por exemplo, dispositivo intrauterino, contraceptivos orais, preservativos) durante o tratamento do estudo e durante pelo menos 6 meses após a última dose de quimioterapia ou inibidor de PD-1;
10. Capacidade de compreender o protocolo e cumprir os seus requisitos antes de quaisquer procedimentos relacionados com o estudo; compreensão completa e participação voluntária no estudo, com consentimento informado por escrito fornecido.

Critérios de Exclusão:

1. Alergia conhecida a qualquer fármaco em investigação;
2. Sujeitos com metástases conhecidas ou suspeitas do sistema nervoso central (SNC), ou seja, aqueles que apresentam sinais ou sintomas sugestivos de metástases do SNC, a menos que as metástases do SNC tenham sido excluídas por TC ou RM;
3. História de outras malignidades nos 5 anos anteriores à primeira administração do fármaco do estudo (excluindo carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma cervical in situ);
4. Tratamento prévio com qualquer inibidor de checkpoint imunológico (incluindo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.);
5. Necessidade de terapia antitumoral concomitante fora do esquema do estudo durante o período do estudo, incluindo quimioterapia, terapia dirigida, terapia hormonal, outros regimes de imunoterapia, radioterapia ou fitoterapia antitumoral chinesa;
6. Diagnóstico de imunodeficiência ou terapia imunossupressora em curso nos 7 dias anteriores à primeira dose do estudo;
7. Sujeitos que necessitem de tratamento sistémico com corticosteroides (>10 mg/dia equivalente de prednisona) ou outros agentes imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo; esteroides inalados ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa, e terapia de substituição com corticosteroides adrenais numa dose ≤10 mg/dia equivalente de prednisona é permitida;
8. Recetores de vacinas antitumorais ou vacinas vivas nas 4 semanas anteriores à primeira administração do fármaco do estudo;
9. Cirurgia maior dentro de 28 dias antes da primeira administração do fármaco do estudo, definida como cirurgia que requer pelo menos 3 semanas de recuperação pós-operatória antes do início do tratamento do estudo. Biópsias por agulha do tumor ou biópsias excisionais de gânglios linfáticos são permitidas;
10. Necessidade de medicamentos concomitantes durante o ensaio que possam afetar o metabolismo do fármaco do estudo;
11. Presença de efusões de terceiro espaço incontroláveis (por exemplo, derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite);
12. Sintomas ou doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares incontroláveis concomitantes, incluindo mas não limitadas a: insuficiência cardíaca classe II ou superior da NYHA, angina instável, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses, arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que permanecem incontroladas apesar da intervenção clínica;
13. Hipertensão incontrolável (definida como pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg apesar do tratamento);
14. História de eventos hemorrágicos ou tromboembólicos graves nos últimos 6 meses, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório), embolia pulmonar ou hemorragia espontânea maior de tumores;
15. Infeção grave (CTCAE ≥ Grau 2) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do fármaco do estudo, como pneumonia grave que requer hospitalização, bacteriemia ou complicações relacionadas com infeção; imagem torácica basal demonstrando inflamação pulmonar ativa com sintomas ou sinais clinicamente relevantes; Sintomas ou sinais de infeção dentro de 2 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo, requerendo tratamento antibiótico oral ou intravenoso, exceto para uso profilático de antibióticos;
16. Doença autoimune ativa conhecida (por exemplo, pneumonia intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluindo mas não limitado a estas doenças ou síndromes); Exceções incluem: vitiligo ou asma/alergias da infância que tenham resolvido sem intervenção na idade adulta; hipotiroidismo mediado por autoimunidade tratado com doses estáveis de terapia de substituição com hormona tiroideia; diabetes tipo 1 tratada com doses estáveis de insulina. Sujeitos em estado estável que não necessitem de terapia imunossupressora sistémica (incluindo corticosteroides) são elegíveis para inscrição;
17. História de imunodeficiência, incluindo positividade para anticorpos VIH, outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, ou história de transplante de órgãos ou transplante de medula óssea alogénico;
18. Infeção ativa por tuberculose pulmonar identificada por história clínica ou TC, ou história de infeção ativa por tuberculose pulmonar dentro de 1 ano antes da inscrição, ou história de infeção ativa por tuberculose pulmonar há mais de 1 ano sem tratamento formal;
19. Sujeitos HBsAg-positivos e/ou HBcAb-positivos com HBV-DNA ≥500 UI/mL ou 2500 cópias/mL na linha de base. Para valores que excedam este limiar, a inscrição é permitida apenas se os sujeitos primeiro realizarem terapia antiviral para atingir a normalização durante pelo menos 2 semanas e continuarem a terapia antiviral durante todo o período do estudo. Para sujeitos que necessitem de terapia antiviral prévia ou que estejam atualmente a recebê-la no rastreio, a inclusão requer tratamento antiviral contínuo durante todo o período do estudo, mesmo que o HBV-DNA cumpra os critérios de inclusão. Hepatite C (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA positivo);
20. Medicamentos concomitantes considerados pelo investigador como potencialmente capazes de afetar o metabolismo do fármaco do estudo durante o período do ensaio, como inibidores ou indutores fortes do CYP3A4, fármacos metabolizados principalmente via CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6, e fármacos com um índice terapêutico estreito;
21. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres em idade fértil não dispostas a usar contraceção durante o ensaio e durante 3 meses após a última dose;
22. Sujeitos com outros fatores considerados pelo investigador como potencialmente capazes de necessitar de descontinuação forçada do estudo, tais como: - Tratamento concomitante para outras doenças graves (incluindo doenças psiquiátricas) - Valores laboratoriais gravemente anormais - Fatores familiares ou sociais que possam comprometer a segurança do sujeito ou a recolha de dados - Sujeitos considerados inadequados para inscrição pelo investigador.