Eine Phase-III-, randomisierte, klinische Studie von GnP in Kombination mit SBRT und Serplulimab versus GnP als Erstlinientherapie für Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Pankreaskarzinom (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit pathologisch bestätigtem metastasiertem Pankreaskarzinom, die inoperabel sind, mit Diagnose basierend auf einer umfassenden Beurteilung von Pathologie und Bildgebungsstudien (CT oder MRT);
2. Patienten, die zuvor keine systemische Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie oder anderer Untersuchungsbehandlungen) erhalten haben oder die eine radikale Pankreaskarzinomresektion mit Standard-Neoadjuvanz oder adjuvanter Chemotherapie durchgeführt haben und ein Rezidiv oder ein Fortschreiten mehr als 6 Monate nach der letzten adjuvanten Chemotherapie erlebten;
3. Alter 18–75 Jahre, keine Geschlechtsbeschränkung;
4. ECOG-Leistungsstatus 0–2;
5. Mindestens eine messbare Tumorläsion: ≥10 mm im längsten Durchmesser bei Spiral-CT, ≥15 mm im kürzesten Durchmesser für Lymphknoten; ≥20 mm im maximalen Durchmesser bei konventionellem CT oder körperlicher Untersuchung;
6. Nicht mehr als 10 Metastasen im gesamten Körper ohne den Primärtumor, wobei die größte Metastase ≤10 cm im Durchmesser ist; und mindestens eine Läsion, die auf Basis der Bildgebungsbeurteilung für eine Strahlentherapie geeignet erscheint;

7. Normale Funktion der Hauptorgane (Knochenmark, Leber, Niere, Gerinnung usw.):

   Knochenmarkfunktion (keine Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): WBC ≥3,0×10⁹/L, ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L;

   • Leberfunktion: ALT und AST ≤3× obere Normgrenze (ULN), TBIL ≤1,5×ULN (bei Lebermetastasen: ALT und AST ≤5×ULN, TBIL ≤2×ULN für lebermetastatische Probanden akzeptabel); Child-Pugh-Score ≤7 Punkte;
   • Nierenfunktion: Serum-Cr ≤1,5 ULN, Proteinurie ≤2+ oder ≤2 g/24h, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m² (berechnet mit Cockcroft-Gault-Formel);
   • Gerinnungsfunktion: PT, APTT und INR ≤1,5×ULN. Patienten, die mindestens 30 Tage vor der Studienmedikamentengabe eine feste Antikoagulationstherapie erhalten, können PT oder INR >1,5×ULN haben, wenn sie vom Prüfarzt für die Studie geeignet erachtet werden, sofern eine ausreichende Begründung vorliegt;
   • Serum-Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Magnesiumspiegel ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE Version 5.0);
   • Elektrokardiogramm (EKG) zeigt QTc-Intervall ≤ 480 ms;
8. Erwartete Überlebensdauer ≥3 Monate;
9. Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial und männliche Probanden mit weiblichen Partnern mit Kinderwunschpotenzial müssen während der Studienbehandlung und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Chemotherapie oder PD-1-Inhibitor mindestens eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode (z.B. Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva, Kondome) verwenden;
10. Fähigkeit, das Protokoll zu verstehen und vor allen studienbezogenen Prozeduren dessen Anforderungen einzuhalten; vollständiges Verständnis und freiwillige Teilnahme an der Studie, mit schriftlicher Einwilligung nach Aufklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Allergie gegen ein Prüfpräparat;
2. Probanden mit bekannten oder vermuteten Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS), d.h. solche, die Anzeichen oder Symptome aufweisen, die auf ZNS-Metastasen hindeuten, es sei denn, ZNS-Metastasen wurden durch CT oder MRT ausgeschlossen;
3. Anamnese anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Gabe des Studienmedikaments (ausgenommen adäquat behandelte Basalzellkarzinome der Haut oder Zervixkarzinome in situ);
4. Vorherige Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (einschließlich Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-CTLA-4 usw.);
5. Erfordernis einer begleitenden Antitumortherapie außerhalb des Studienregimes während der Studienperiode, einschließlich Chemotherapie, gezielter Therapie, Hormontherapie, anderer Immuntherapieregime, Strahlentherapie oder antitumoraler chinesischer Kräutermedizin;
6. Diagnose einer Immunschwäche oder laufende immunsuppressive Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienmedikamentendosis;
7. Probanden, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Mitteln innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienmedikamentengabe benötigen; inhalative oder topische Steroide sind bei fehlender aktiver Autoimmunerkrankung erlaubt, und eine Nebennierenrinden-Kortikosteroid-Ersatztherapie mit einer Dosis ≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalent ist zulässig;
8. Empfänger von Antitumoriimpfstoffen oder Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentengabe;
9. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentengabe, definiert als Operation, die mindestens 3 Wochen postoperative Erholung vor Studienbehandlungsbeginn erfordert. Tumornadelbiopsien oder Lymphknotenexzisionsbiopsien sind erlaubt;
10. Erfordernis begleitender Medikamente während der Studie, die den Metabolismus des Studienmedikaments beeinflussen könnten;
11. Vorhandensein unkontrollierbarer Dritt-Raum-Ergüsse (z.B. Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites);
12. Gleichzeitige unkontrollierte kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre klinische Symptome oder Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: NYHA-Klasse II oder höhere Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebraler Infarkt innerhalb der letzten 6 Monate, klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die trotz klinischer Intervention unkontrolliert bleiben;
13. Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg trotz Behandlung);
14. Anamnese schwerer hämorrhagischer oder thromboembolischer Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate, wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorisch ischämischer Attacke), Lungenembolie oder spontane größere Tumoreinblutung;
15. Schwere Infektion (CTCAE ≥ Grad 2) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentengabe, wie schwere Pneumonie, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, Bakteriämie oder infektionsbedingte Komplikationen; Basislinien-Thoraxbildgebung zeigt aktive Lungenentzündung mit klinisch relevanten Symptomen oder Zeichen; Symptome oder Zeichen einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die orale oder intravenöse Antibiotikabehandlung erfordern, außer bei prophylaktischer Antibiotikagabe;
16. Bekannte aktive Autoimmunerkrankung (z.B. interstitielle Pneumonie, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diese Erkrankungen oder Syndrome); Ausnahmen umfassen: Vitiligo oder im Kindesalter aufgetretenes Asthma/Allergien, die im Erwachsenenalter ohne Intervention abgeklungen sind; autoimmunvermittelte Hypothyreose, behandelt mit stabilen Dosen einer Schilddrüsenhormonersatztherapie; Typ-1-Diabetes, behandelt mit stabilen Dosen Insulin. Probanden in stabilem Zustand, die keine systemische immunsuppressive Therapie (einschließlich Kortikosteroide) benötigen, sind für die Einschreibung geeignet;
17. Anamnese einer Immunschwäche, einschließlich HIV-Antikörperpositivität, anderer erworbener oder angeborener Immundefektstörungen oder Anamnese einer Organtransplantation oder allogenen Knochenmarktransplantation;
18. Aktive pulmonale Tuberkuloseinfektion, identifiziert durch Anamnese oder CT-Scan, oder Anamnese einer aktiven pulmonalen Tuberkuloseinfektion innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung, oder Anamnese einer aktiven pulmonalen Tuberkuloseinfektion vor mehr als 1 Jahr ohne formale Behandlung;
19. Probanden mit HBsAg-positiv und/oder HBcAb-positiv mit HBV-DNA ≥500 IU/mL oder 2500 Kopien/mL bei Baseline. Bei Werten über dieser Schwelle ist eine Einschreibung nur erlaubt, wenn Probanden zuerst eine antivirale Therapie durchführen, um mindestens 2 Wochen Normalisierung zu erreichen, und die antivirale Therapie während der gesamten Studienperiode fortsetzen. Für Probanden, die vorherige antivirale Therapie benötigen oder diese zum Screening erhalten, erfordert die Einschreibung eine fortgesetzte antivirale Behandlung während der gesamten Studienperiode, auch wenn HBV-DNA die Einschlusskriterien erfüllt. Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA positiv);
20. Begleitende Medikamente, die vom Prüfarzt während der Studienperiode als potenziell den Metabolismus des Studienmedikaments beeinflussend erachtet werden, wie starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren, hauptsächlich über CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6 metabolisierte Medikamente und Medikamente mit engem therapeutischen Index;
21. Schwangere oder stillende Frauen oder weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial, die während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis keine Verhütung anwenden möchten;
22. Probanden mit anderen Faktoren, die vom Prüfarzt als potenziell erzwungenen Studienabbruch notwendig erachtet werden, wie: - Gleichzeitige Behandlung für andere schwerwiegende Erkrankungen (einschließlich psychiatrischer Störungen) - Stark abnorme Laborwerte - Familien- oder soziale Faktoren, die die Sicherheit der Probanden oder Datenerhebung gefährden könnten - Probanden, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Einschreibung erachtet werden.