Uno studio clinico di Fase III, randomizzato, di GnP combinato con SBRT e Serplulimab rispetto a GnP come trattamento di prima linea per pazienti con carcinoma pancreatico recidivante o metastatico (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Criteri di inclusione:

1. Pazienti con carcinoma pancreatico metastatico confermato patologicamente, inoperabile, con diagnosi basata su una valutazione completa di studi patologici e di imaging (TC o RM);
2. Pazienti che non hanno precedentemente ricevuto alcuna terapia antitumorale sistemica (inclusa chemioterapia, radioterapia o altri trattamenti sperimentali), o che hanno subito una resezione radicale del carcinoma pancreatico con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante standard e hanno sperimentato recidiva o progressione più di 6 mesi dopo l'ultima chemioterapia adiuvante;
3. Età 18-75 anni, nessuna restrizione di genere;
4. Stato di performance ECOG 0-2;
5. Almeno una lesione tumorale misurabile: ≥10 mm nel diametro maggiore alla TC spirale, ≥15 mm nel diametro minore per i linfonodi; ≥20 mm nel diametro massimo alla TC convenzionale o all'esame fisico;
6. Non più di 10 lesioni metastatiche in tutto il corpo escluse il tumore primario, con la lesione metastatica più grande ≤10 cm di diametro; e almeno una lesione ritenuta idonea per la radioterapia in base alla valutazione di imaging;

7. Funzione degli organi principali normale (midollo osseo, epatica, renale, coagulazione, ecc.):

   Funzione del midollo osseo (nessuna trasfusione entro 14 giorni prima dello screening): WBC ≥3.0×10⁹/L, ANC ≥1.5×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L;

   • Funzione epatica: ALT e AST ≤3× limite superiore del normale (ULN), TBIL ≤1.5×ULN (se presenti metastasi epatiche, ALT e AST ≤5×ULN, TBIL ≤2×ULN accettabile per soggetti con metastasi epatiche); punteggio di Child-Pugh ≤7 punti;
   • Funzione renale: Cr sierica ≤1.5 ULN, proteinuria ≤2+ o ≤2 g/24h, velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 mL/min/1.73 m² (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault);
   • Funzione coagulativa: PT, APTT e INR ≤1.5×ULN. Pazienti in terapia anticoagulante fissa per almeno 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio possono avere PT o INR >1.5×ULN se ritenuti idonei per lo studio dallo sperimentatore, a condizione che venga fornita una giustificazione adeguata;
   • Livelli sierici di sodio, potassio, calcio e magnesio ≤ Grado 1 (NCI-CTCAE versione 5.0);
   • Elettrocardiogramma (ECG) che mostra intervallo QTc ≤480 ms;
8. Sopravvivenza attesa ≥3 mesi;
9. Soggetti di sesso femminile in età fertile e soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono utilizzare almeno una forma di contraccezione medicalmente accettabile (ad es., dispositivo intrauterino, contraccettivi orali, preservativi) durante il trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia o inibitore di PD-1;
10. Capacità di comprendere il protocollo e rispettarne i requisiti prima di qualsiasi procedura correlata allo studio; piena comprensione e partecipazione volontaria allo studio, con consenso informato scritto fornito.

Criteri di esclusione:

1. Allergia nota a qualsiasi farmaco in studio;
2. Soggetti con metastasi note o sospette del sistema nervoso centrale (SNC), cioè quelli che mostrano segni o sintomi suggestivi di metastasi del SNC, a meno che le metastasi del SNC non siano state escluse da TC o RM;
3. Storia di altre neoplasie maligne entro 5 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio (escluso il carcinoma a cellule basali della pelle adeguatamente trattato o il carcinoma cervicale in situ);
4. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore del checkpoint immunitario (inclusi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, ecc.);
5. Necessità di terapia antitumorale concomitante al di fuori dello schema di studio durante il periodo di studio, inclusa chemioterapia, terapia mirata, terapia ormonale, altri regimi di immunoterapia, radioterapia o medicina erboristica antitumorale cinese;
6. Diagnosi di immunodeficienza o terapia immunosoppressiva in corso entro 7 giorni prima della prima dose dello studio;
7. Soggetti che richiedono trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg/giorno equivalente di prednisone) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio; sono consentiti steroidi inalatori o topici in assenza di malattia autoimmune attiva, ed è consentita la terapia sostitutiva con corticosteroidi surrenali a una dose ≤10 mg/giorno equivalente di prednisone;
8. Destinatari di vaccini antitumorali o vaccini vivi entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
9. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, definito come intervento chirurgico che richiede almeno 3 settimane di recupero postoperatorio prima dell'inizio del trattamento dello studio. Biopsie con ago del tumore o biopsie escissionali dei linfonodi sono consentite;
10. Necessità di farmaci concomitanti durante la sperimentazione che possano influenzare il metabolismo del farmaco in studio;
11. Presenza di effusioni di terzo spazio incontrollabili (ad es., versamento pleurico, versamento pericardico o ascite);
12. Sintomi o malattie cardiovascolari o cerebrovascolari incontrollate concomitanti, incluse ma non limitate a: insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore, angina instabile, infarto miocardico o ictus cerebrale negli ultimi 6 mesi, aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che rimangono incontrollate nonostante l'intervento clinico;
13. Ipertensione incontrollata (definita come pressione sanguigna sistolica >160 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg nonostante il trattamento);
14. Storia di eventi emorragici o tromboembolici gravi negli ultimi 6 mesi, come ictus cerebrale (incluso attacco ischemico transitorio), embolia polmonare o sanguinamento maggiore spontaneo da tumori;
15. Infezione grave (CTCAE ≥ Grado 2) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, come polmonite grave che richiede ospedalizzazione, batteriemia o complicanze correlate all'infezione; imaging toracico basale che dimostra infiammazione polmonare attiva con sintomi o segni clinicamente rilevanti; Sintomi o segni di infezione entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, che richiedono trattamento antibiotico orale o endovenoso, ad eccezione dell'uso profilattico di antibiotici;
16. Malattia autoimmune attiva nota (ad es., polmonite interstiziale, colite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, incluse ma non limitate a queste malattie o sindromi); Eccezioni includono: vitiligine o asma infantile/allergie risolte senza intervento in età adulta; ipotiroidismo autoimmune trattato con dosi stabili di terapia sostitutiva con ormoni tiroidei; diabete di tipo 1 trattato con dosi stabili di insulina. Soggetti in condizioni stabili che non richiedono terapia immunosoppressiva sistemica (inclusi corticosteroidi) sono idonei per l'arruolamento;
17. Storia di immunodeficienza, inclusa positività agli anticorpi anti-HIV, altri disturbi da immunodeficienza acquisita o congenita, o storia di trapianto d'organo o trapianto di midollo osseo allogenico;
18. Infezione attiva da tubercolosi polmonare identificata dall'anamnesi o dalla TC, o storia di infezione attiva da tubercolosi polmonare entro 1 anno prima dell'arruolamento, o storia di infezione attiva da tubercolosi polmonare più di 1 anno prima senza trattamento formale;
19. Soggetti HBsAg-positivi e/o HBcAb-positivi con HBV-DNA ≥500 IU/mL o 2500 copie/mL al basale. Per valori che superano questa soglia, l'arruolamento è consentito solo se i soggetti prima sottoposti a terapia antivirale per ottenere la normalizzazione per almeno 2 settimane e continuano la terapia antivirale per tutto il periodo di studio. Per soggetti che richiedono terapia antivirale precedente o attualmente la ricevono allo screening, l'inclusione richiede un trattamento antivirale continuato per tutto il periodo di studio, anche se l'HBV-DNA soddisfa i criteri di inclusione. Epatite C (anticorpi anti-HCV positivi e HCV-RNA positivo);
20. Farmaci concomitanti ritenuti dallo sperimentatore potenzialmente in grado di influenzare il metabolismo del farmaco in studio durante il periodo di sperimentazione, come forti inibitori o induttori del CYP3A4, farmaci metabolizzati principalmente via CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6, e farmaci con un indice terapeutico stretto;
21. Donne in gravidanza o in allattamento, o soggetti di sesso femminile in età fertile non disposti a utilizzare la contraccezione durante la sperimentazione e per 3 mesi dopo l'ultima dose;
22. Soggetti con altri fattori ritenuti dallo sperimentatore potenzialmente in grado di rendere necessaria l'interruzione forzata dello studio, come: - Trattamento concomitante per altre malattie gravi (inclusi disturbi psichiatrici) - Valori di laboratorio gravemente anomali - Fattori familiari o sociali che possono compromettere la sicurezza del soggetto o la raccolta dei dati - Soggetti ritenuti non idonei per l'arruolamento dallo sperimentatore.