Egy III. fázisú, randomizált, klinikai vizsgálat a GnP kombinálásáról SBRT-vel és Serplulimaddal szemben a GnP-vel, mint első vonalbeli kezelés a recidiváló vagy metastatikus hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek számára (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Bevonási kritériumok:

1. Patológiával igazolt, műtétre alkalmatlan áttétes hasnyálmirigyrákos betegek, akiknél a diagnózist patológiai és képalkotó vizsgálatok (CT vagy MRI) átfogó értékelése alapján állították fel;
2. Betegek, akik korábban nem kaptak szisztémás daganatellenes kezelést (beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát vagy egyéb vizsgálati kezeléseket), vagy akik radikális hasnyálmirigyrák-reszekciót végeztek standard neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiával, és a legutóbbi adjuváns kemoterápia után több mint 6 hónappal recidívával vagy progresszióval szembesültek;
3. Életkor 18-75 év, nincs nemi korlátozás;
4. ECOG teljesítményállapot 0-2;
5. Legalább egy mérhető tumoros elváltozás: legalább 10 mm a legnagyobb átmérőben spirális CT-n, legalább 15 mm a legkisebb átmérőben nyirokcsomók esetén; legalább 20 mm a maximális átmérőben hagyományos CT-n vagy fizikális vizsgálaton;
6. Legfeljebb 10 áttét az egész testben a primer tumor kivételével, a legnagyobb áttét legfeljebb 10 cm átmérőjű; és legalább egy elváltozás, amely képalkotó értékelés alapján sugárkezelésre alkalmasnak ítélt;

7. Normális főszervi funkció (csontvelő, máj, vese, véralvadás stb.):

   Csontvelő funkció (nincs vérátömlesztés a szűrés előtti 14 napban): WBC ≥3,0×10⁹/L, ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L;

   • Májfunkció: ALT és AST ≤3× felső normálhatár (ULN), TBIL ≤1,5×ULN (ha májáttétek vannak, ALT és AST ≤5×ULN, TBIL ≤2×ULN elfogadható májáttétes alanyoknál); Child-Pugh pontszám ≤7 pont;
   • Vesefunkció: Szerum Cr ≤1,5 ULN, proteinuria ≤2+ vagy ≤2 g/24h, becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m² (Cockcroft-Gault formula alapján számolva);
   • Véralvadási funkció: PT, APTT és INR ≤1,5×ULN. A vizsgálati szer beadása előtt legalább 30 napig fix antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél PT vagy INR >1,5×ULN lehet, ha a vizsgálóorvos a vizsgálatra alkalmasnak ítéli, feltéve, hogy megfelelő indoklást szolgáltat;
   • Szerum nátrium, kálium, kalcium és magnézium szint ≤ 1. fokozat (NCI-CTCAE 5.0 verzió);
   • Elektrokardiogram (EKG) mutatja QTc intervallum ≤ 480 ms;
8. Várható túlélés ≥3 hónap;
9. Gyermekvállalásra képes női alanyoknak és gyermekvállalásra képes női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak legalább egy orvosilag elfogadott formájú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (pl. méhen belüli eszköz, orális fogamzásgátlók, óvszer) a vizsgálati kezelés alatt és a kemoterápia vagy PD-1 gátló utolsó adagjától számított legalább 6 hónapig;
10. Képesség a protokoll megértésére és követelményeinek betartására bármely vizsgálattal kapcsolatos eljárás előtt; teljes megértés és önkéntes részvétel a vizsgálatban, írásos tájékoztatott beleegyezéssel.

Kizárási kritériumok:

1. Ismert allergia bármely vizsgálati szerre;
2. Központi idegrendszeri (CNS) áttétekkel ismert vagy gyanított alanyok, azaz olyanok, akik CNS-áttétekre utaló tüneteket vagy jeleket mutatnak, kivéve, ha CT vagy MRI kizárta a CNS-áttéteket;
3. Egyéb malignitások anamnézise a vizsgálati szer első beadása előtti 5 évben (kivéve megfelelően kezelt bőr basal sejtes karcinómát vagy méhnyak carcinoma in situt);
4. Korábbi kezelés bármely immunellenőrzőpont-gátlóval (beleértve anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 stb.);
5. Egyidejű daganatellenes kezelés igénye a vizsgálati protokollon kívül a vizsgálati időszakban, beleértve kemoterápiát, célzott terápiát, hormonkezelést, más immunterápiás protokollokat, sugárkezelést vagy daganatellenes kínai gyógynövényes kezelést;
6. Immunhiány diagnózis vagy folyamatos immunszuppresszív kezelés a vizsgálati szer első adagja előtti 7 napban;
7. Alanyok, akiknek szisztémás kortikoszteroid kezelésre (>10 mg/nap prednizolonekvivalens) vagy más immunszuppresszív szerekre van szükségük a vizsgálati szer első beadása előtti 14 napban; inhalált vagy topikális szteroidok megengedettek aktív autoimmun betegség hiányában, és mellékvese-kortikoszteroid pótló kezelés ≤10 mg/nap prednizolonekvivalens dózisban megengedett;
8. Daganatellenes vakcinák vagy élő vakcinák recipiensei a vizsgálati szer első beadása előtti 4 héten belül;
9. Nagy műtét a vizsgálati szer első beadása előtti 28 napban, amelyet olyan műtétként definiálnak, amelyhez legalább 3 heti posztoperatív felépülés szükséges a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Tumoros tűbiopszia vagy nyirokcsomó excíziós biopszia megengedett;
10. Egyidejű gyógyszerek igénye a vizsgálat alatt, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati szer metabolizmusát;
11. Kontrollálatlan harmadik téri folyadékgyülemek jelenléte (pl. mellkasi folyadék, szívburok folyadék vagy hasi folyadék);
12. Egyidejű kontrollálatlan kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris klinikai tünetek vagy betegségek, beleértve de nem kizárólagosan: NYHA II. osztályú vagy magasabb szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívinfarktus vagy agyi infarktus az elmúlt 6 hónapban, klinikailag jelentős pitvari vagy kamrai aritmiák, amelyek klinikai beavatkozás ellenére is kontrollálatlanok;
13. Kontrollálatlan hypertonia (meghatározva szisztolés vérnyomás >160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm kezelés ellenére);
14. Súlyos vérzéses vagy tromboembóliás események anamnézise az elmúlt 6 hónapban, mint agyi érkatasztrófa (beleértve átmeneti iszkémiás atakát), tüdőembólia vagy daganatból eredő spontán súlyos vérzés;
15. Súlyos fertőzés (CTCAE ≥ 2. fokozat) a vizsgálati szer első beadása előtti 4 héten belül, mint súlyos, kórházi kezelést igénylő tüdőgyulladás, bacteraemia vagy fertőzéssel kapcsolatos szövődmények; alapvizsgálati mellkasi képalkotás aktív tüdőgyulladást mutat klinikailag releváns tünetekkel vagy jelekkel; Fertőzésre utaló tünetek vagy jelek a vizsgálati szer első adagja előtti 2 héten belül, orális vagy intravénás antibiotikum kezelést igénylő, kivéve profilaktikus antibiotikum használatot;
16. Ismert aktív autoimmun betegség (pl. intersticiális pneumonitis, colitis, hepatitis, hypophysitis, vasculitis, nephritis, hyperthyreosis, hypothyreosis, beleértve de nem kizárólagosan ezeket a betegségeket vagy szindrómákat); Kivételek: vitiligo vagy gyermekkori asztma/allergiák, amelyek felnőttkorban beavatkozás nélkül feloldódtak; autoimmun mediált hypothyreosis stabil dózisú pajzsmirigyhormon-pótló kezeléssel kezelve; 1-es típusú diabetes stabil dózisú inzulinnal kezelve. Stabil állapotban lévő alanyok, akiknek nincs szükségük szisztémás immunszuppresszív kezelésre (beleértve kortikoszteroidokat), jogosultak a bevonásra;
17. Immunhiány anamnézise, beleértve HIV-ellenanyag pozitivitást, egyéb szerzett vagy veleszületett immunhiányos rendellenességeket, vagy szervátültetés vagy allogén csontvelő-átültetés anamnézisét;
18. Aktív tüdőtuberkulózis fertőzés orvosi anamnézis vagy CT alapján azonosítva, vagy aktív tüdőtuberkulózis fertőzés anamnézise a bevonás előtti 1 évben, vagy aktív tüdőtuberkulózis fertőzés anamnézise több mint 1 évvel korábban formális kezelés nélkül;
19. Alanyok HBsAg pozitív és/vagy HBcAb pozitív HBV-DNA ≥500 IU/mL vagy 2500 másolat/mL alapvizsgálatnál. Ezen küszöbérték feletti értékek esetén a bevonás csak akkor megengedett, ha az alanyok először antivirális kezelésen esnek át legalább 2 hetes normalizáció eléréséért, és a vizsgálati időszak alatt folytatják az antivirális kezelést. A korábbi antivirális kezelést igénylő vagy jelenleg kapó alanyoknál a bevonás a vizsgálati időszak alatti folytatott antivirális kezelést igényli, még akkor is, ha HBV-DNA megfelel a bevonási kritériumoknak. Hepatitis C (HCV-ellenanyag pozitív és HCV-RNA pozitív);
20. Egyidejű gyógyszerek, amelyeket a vizsgálóorvos a vizsgálati időszak alatt potenciálisan befolyásolhatják a vizsgálati szer metabolizmusát, mint erős CYP3A4 gátlók vagy indukálók, főként CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 vagy 2D6 útján metabolizálódó gyógyszerek, és keskeny terápiás indexű gyógyszerek;
21. Terhes vagy szoptató nők, vagy gyermekvállalásra képes női alanyok, akik nem hajlandók fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat alatt és az utolsó adag utáni 3 hónapban;
22. Alanyok egyéb tényezőkkel, amelyeket a vizsgálóorvos potenciálisan kényszerű vizsgálati abbahagyást igénylőnek ítél, mint: - Egyidejű kezelés egyéb súlyos betegségekhez (beleértve pszichiátriai zavarokat) - Súlyosan abnormális laboratóriumi értékek - Családi vagy társadalmi tényezők, amelyek veszélyeztethetik az alany biztonságát vagy adatgyűjtést - Alanyok, akiket a vizsgálóorvos a bevonásra alkalmatlannak ítél.