Fáze III, randomizovaná klinická studie kombinace GnP se SBRT a serplulimabem versus GnP jako první linie léčby pacientů s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem pankreatu (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s patologicky potvrzeným metastatickým karcinomem pankreatu, kteří jsou neoperovatelní, s diagnózou založenou na komplexním posouzení patologie a zobrazovacích studií (CT nebo MRI);
2. Pacienti, kteří dříve nepodstoupili žádnou systémovou protinádorovou léčbu (včetně chemoterapie, radioterapie nebo jiných experimentálních léčebných postupů), nebo kteří podstoupili radikální resekci karcinomu pankreatu se standardní neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapií a zaznamenali recidivu nebo progresi více než 6 měsíců po poslední adjuvantní chemoterapii;
3. Věk 18–75 let, bez omezení pohlaví;
4. ECOG výkonnostní stav 0–2;
5. Alespoň jeden měřitelný nádorový léz: nejdelší průměr ≥10 mm na spirální CT, nejkratší průměr ≥15 mm pro lymfatické uzliny; maximální průměr ≥20 mm na konvenčním CT nebo fyzikálním vyšetření;

6. Ne více než 10 metastatických lézí v celém těle kromě primárního nádoru, s největší metastatickou lézí o průměru ≤10 cm; a alespoň jedna léze považovaná na základě zobrazovacího posouzení za vhodnou pro radioterapii;

   Normální funkce hlavních orgánů (kostní dřeň, játra, ledviny, srážlivost krve atd.):

   Funkce kostní dřeně (bez transfuze do 14 dnů před screeningem): WBC ≥3,0×10⁹/L, ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L;

   • Funkce jater: ALT a AST ≤3× horní hranice normálu (ULN), TBIL ≤1,5×ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ALT a AST ≤5×ULN, TBIL ≤2×ULN je přijatelné pro subjekty s jaterními metastázami); Child-Pugh skóre ≤7 bodů;
   • Funkce ledvin: Sérum Cr ≤1,5 ULN, proteinurie ≤2+ nebo ≤2 g/24 h, odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m² (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce);
   • Sražlivost krve: PT, APTT a INR ≤1,5×ULN. Pacienti, kteří dostávají fixní antikoagulační léčbu alespoň 30 dní před podáním studijního léčiva, mohou mít PT nebo INR >1,5×ULN, pokud je to považováno za vhodné pro studii vyšetřovatelem, za předpokladu, že je poskytnuto dostatečné odůvodnění;
   • Hladiny sérového sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku ≤ stupeň 1 (NCI-CTCAE verze 5.0);
   • EKG vykazující interval QTc ≤480 ms;
7. Očekávaná délka života ≥3 měsíce;
8. Ženské subjekty reprodukčního věku a mužské subjekty s partnery reprodukčního věku musí během studijní léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie nebo inhibitoru PD-1 používat alespoň jednu medicínsky přijatelnou formu antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, orální antikoncepce, kondomy);
9. Schopnost porozumět protokolu a dodržovat jeho požadavky před jakýmikoli studijními procedurami; plné porozumění a dobrovolná účast ve studii, s poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

Kritéria pro vyloučení:

1. Známá alergie na jakékoli studijní léčivo;
2. Subjekty se známými nebo podezřelými metastázami v centrálním nervovém systému (CNS), tj. ty, které vykazují příznaky nebo symptomy naznačující metastázy CNS, pokud nebyly metastázy CNS vyloučeny CT nebo MRI;
3. Anamnéza jiných malignit do 5 let před prvním podáním studijního léčiva (s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku);
4. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem imunitní checkpoint (včetně anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 atd.);
5. Potřeba současné protinádorové léčby mimo studijní režim během studijního období, včetně chemoterapie, cílené terapie, hormonální terapie, jiných imunoterapeutických režimů, radioterapie nebo protinádorové čínské bylinné medicíny;
6. Diagnóza imunodeficience nebo probíhající imunosupresivní léčba do 7 dnů před první studijní dávkou;
7. Subjekty vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg/den ekvivalentu prednizonu) nebo jinými imunosupresivními látkami do 14 dnů před prvním podáním studijního léčiva; inhalované nebo topické steroidy jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění a substituční léčba adrenálními kortikosteroidy v dávce ≤10 mg/den ekvivalentu prednizonu je povolena;
8. Příjemci protinádorových vakcín nebo živých vakcín do 4 týdnů před prvním podáním studijního léčiva;
9. Větší chirurgický zákrok do 28 dnů před prvním podáním studijního léčiva, definovaný jako operace vyžadující alespoň 3 týdny pooperační rekonvalescence před zahájením studijní léčby. Biopsie nádoru jehlou nebo excizní biopsie lymfatických uzlin jsou povoleny;
10. Potřeba současných léků během studie, které mohou ovlivnit metabolismus studijního léčiva;
11. Přítomnost nekontrolovatelných výpotků ve třetím prostoru (např. pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites);
12. Současné nekontrolované kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární klinické příznaky nebo onemocnění, včetně, ale ne omezeno na: srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo mozková mrtvice v posledních 6 měsících, klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie, které zůstávají nekontrolované navzdory klinickému zásahu;
13. Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg navzdory léčbě);
14. Anamnéza závažných hemoragických nebo tromboembolických událostí v posledních 6 měsících, jako je cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky), plicní embolie nebo spontánní významné krvácení z nádoru;
15. Těžká infekce (CTCAE ≥ stupeň 2) do 4 týdnů před prvním podáním studijního léčiva, jako je těžká pneumonie vyžadující hospitalizaci, bakteriemie nebo infekční komplikace; základní zobrazovací vyšetření hrudníku prokazující aktivní plicní zánět s klinicky relevantními příznaky nebo symptomy; Příznaky nebo symptomy infekce do 2 týdnů před první dávkou studijního léčiva, vyžadující perorální nebo intravenózní antibiotickou léčbu, s výjimkou profylaktického užívání antibiotik;
16. Známé aktivní autoimunitní onemocnění (např. intersticiální pneumonie, kolitida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza, včetně, ale ne omezeno na tato onemocnění nebo syndromy); Výjimky zahrnují: vitiligo nebo dětské astma/alergie, které se v dospělosti vyřešily bez zásahu; autoimunitně zprostředkovaná hypotyreóza léčená stabilními dávkami substituční léčby hormonem štítné žlázy; diabetes 1. typu léčený stabilními dávkami inzulínu. Subjekty ve stabilním stavu, které nevyžadují systémovou imunosupresivní terapii (včetně kortikosteroidů), jsou způsobilé k zařazení;
17. Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivity protilátek proti HIV, jiných získaných nebo vrozených poruch imunity, nebo anamnéza transplantace orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně;
18. Aktivní infekce plicní tuberkulózy zjištěná anamnézou nebo CT vyšetřením, nebo anamnéza aktivní infekce plicní tuberkulózy do 1 roku před zařazením, nebo anamnéza aktivní infekce plicní tuberkulózy více než 1 rok před bez formální léčby;
19. Subjekty HBsAg-pozitivní a/nebo HBcAb-pozitivní s HBV-DNA ≥500 IU/ml nebo 2500 kopií/ml v základním stavu. Pro hodnoty přesahující tento práh je zařazení povoleno pouze tehdy, pokud subjekty nejprve podstoupí antivirovou léčbu k dosažení normalizace alespoň na 2 týdny a pokračují v antivirové léčbě po celou dobu studie. Pro subjekty vyžadující předchozí antivirovou léčbu nebo aktuálně ji užívající při screeningu, zařazení vyžaduje pokračování antivirové léčby po celou dobu studie, i když HBV-DNA splňuje kritéria pro zařazení. Hepatitida C (HCV protilátky pozitivní a HCV-RNA pozitivní);
20. Současné léky považované vyšetřovatelem za potenciálně ovlivňující metabolismus studijního léčiva během studijního období, jako jsou silné inhibitory nebo induktory CYP3A4, léky primárně metabolizované přes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 nebo 2D6, a léky s úzkým terapeutickým indexem;
21. Těhotné nebo kojící ženy, nebo ženské subjekty reprodukčního věku, které nejsou ochotny používat antikoncepci během studie a do 3 měsíců po poslední dávce;
22. Subjekty s dalšími faktory, které vyšetřovatel považuje za potenciálně nutící k nucenému ukončení studie, jako například: - Současná léčba jiných závažných onemocnění (včetně psychiatrických poruch) - Výrazně abnormální laboratorní hodnoty - Rodinné nebo sociální faktory, které mohou ohrozit bezpečnost subjektu nebo sběr dat - Subjekty považované vyšetřovatelem za nevhodné k zařazení.