En fase III, randomisert, klinisk studie av GnP kombinert med SBRT og serplulimab versus GnP som første linje behandling for pasienter med tilbakevendende eller metastatisk bukspyttkjertelkreft (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med patologisk bekreftet metastatisk bukspyttkjertelkreft som er inoperable, med diagnose basert på en omfattende vurdering av patologi og bildeundersøkelser (CT eller MR);
2. Pasienter som ikke tidligere har mottatt noen systemisk antikreftbehandling (inkludert kjemoterapi, stråleterapi eller andre undersøkelsesbehandlinger), eller som gjennomgikk radikal bukspyttkjertelkreftreseksjon med standard neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi og opplevde tilbakefall eller progresjon mer enn 6 måneder etter siste adjuvant kjemoterapi;
3. Alder 18-75 år, ingen kjønnsbegrensning;
4. ECOG ytelsesstatus 0-2;
5. Minst en målebar svulstlesjon: ≥10 mm i lengste diameter på spiral-CT, ≥15 mm i korteste diameter for lymfeknuter; ≥20 mm i maksimal diameter på konvensjonell CT eller fysisk undersøkelse;
6. Ikke mer enn 10 metastatiske lesjoner i hele kroppen ekskludert primærtumoren, med den største metastatiske lesjonen ≤10 cm i diameter; og minst en lesjon ansett egnet for stråleterapi basert på bildevurdering;

7. Normal større organfunksjon (benmarg, lever, nyre, koagulasjon, etc.):

   Benmargsfunksjon (ingen blodoverføring innen 14 dager før screening): WBC ≥3.0×10⁹/L, ANC ≥1.5×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90g/L;

   • Leverfunksjon: ALT og AST ≤3× øvre normalgrense (ULN), TBIL ≤1.5×ULN (hvis levermetastaser tilstede, ALT og AST ≤5×ULN, TBIL ≤2×ULN akseptabelt for levermetastatiske forsøkspersoner); Child-Pugh poengsum ≤7 poeng;
   • Nyrefunksjon: Serum Cr ≤1.5 ULN, proteinuri ≤2+ eller ≤2 g/24t, estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) ≥60 mL/min/1.73 m² (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault formel);
   • Koagulasjonsfunksjon: PT, APTT og INR ≤1.5×ULN. Pasienter som mottar fast antikoagulantsterapi i minst 30 dager før studiemedikamentadministrering kan ha PT eller INR >1.5×ULN hvis ansett egnet for studien av forskeren, forutsatt tilstrekkelig begrunnelse gis;
   • Serumnatrium, kalium, kalsium og magnesiumnivåer ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE versjon 5.0);
   • Elektrokardiogram (EKG) viser QTc-intervall ≤ 480 ms;
8. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
9. Kvinnelige forsøkspersoner med fruktbarhetspotensial og mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere med fruktbarhetspotensial må bruke minst en medisinsk akseptabel prevensjonsform (f.eks. spiral, orale prevensjonsmidler, kondomer) under studieveiledning og i minst 6 måneder etter siste dose kjemoterapi eller PD-1-hemmer;
10. Evne til å forstå protokollen og følge dens krav før noen studie-relaterte prosedyrer; full forståelse og frivillig deltakelse i studien, med skriftlig informert samtykke gitt.

Eksklusjonskriterier:

1. Kjent allergi mot noe undersøkelsesmedikament;
2. Forsøkspersoner med kjente eller mistenkte sentralnervesystem (CNS) metastaser, dvs. de som viser tegn eller symptomer som tyder på CNS-metastaser, med mindre CNS-metastaser er utelukket av CT eller MR;
3. Historie med andre maligniteter innen 5 år før første administrering av studiemedikamentet (ekskludert adekvat behandlet basalcellekarsinom i huden eller cervixcarcinoma in situ);
4. Tidligere behandling med noen immun-sjekkpunkt-hemmer (inkludert anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.);
5. Behov for samtidig antikreftbehandling utenfor studieregimet under studieperioden, inkludert kjemoterapi, målrettet terapi, hormonterapi, andre immunterapiregimer, stråleterapi eller antikreft kinesisk urtemedisin;
6. Diagnose av immundefekt eller pågående immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første studiedose;
7. Forsøkspersoner som krever systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive midler innen 14 dager før første studiemedikamentadministrering; inhalerte eller topiske steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom, og binyrebarkhormonerstatningsterapi med en dose ≤10 mg/dag prednisonekvivalent er tillatt;
8. Mottakere av antikreftvaksiner eller levende vaksiner innen 4 uker før første studiemedikamentadministrering;
9. Større kirurgi innen 28 dager før første studiemedikamentadministrering, definert som kirurgi som krever minst 3 uker postoperativ gjenoppretting før studieveiledningsstart. Svulstnålbiopsier eller lymfeknuteeksisjonsbiopsier er tillatt;
10. Behov for samtidige medikamenter under forsøket som kan påvirke metaboliseringen av studiemedikamentet;
11. Tilstedeværelse av ukontrollerbare tredjromseffusjoner (f.eks. pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites);
12. Samtidige ukontrollerbare kardiovaskulære eller cerebrovaskulære kliniske symptomer eller sykdommer, inkludert men ikke begrenset til: NYHA klasse II eller høyere hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt eller cerebral infarkt innen de siste 6 månedene, klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier som forblir ukontrollerte til tross for klinisk intervensjon;
13. Ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg til tross for behandling);
14. Historie med alvorlige hemorragiske eller tromboemboliske hendelser innen de siste 6 månedene, som cerebrovaskulær ulykke (inkludert transient iskemisk anfall), lungeemboli eller spontan større blødning fra svulster;
15. Alvorlig infeksjon (CTCAE ≥ Grad 2) innen 4 uker før første studiemedikamentadministrering, som alvorlig pneumoni som krever innleggelse, bakteriemi eller infeksjonsrelaterte komplikasjoner; basislinje brystbilde som demonstrerer aktiv lungebetennelse med klinisk relevante symptomer eller tegn; Symptomer eller tegn på infeksjon innen 2 uker før første dose studiemedikament, som krever oral eller intravenøs antibiotikabehandling, unntatt profylaktisk antibiotikabruk;
16. Kjent aktiv autoimmun sykdom (f.eks. interstitiell pneumoni, kolitt, hepatitt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hypertreose, hypotreose, inkludert men ikke begrenset til disse sykdommene eller syndromene); Unntak inkluderer: vitiligo eller barndomsastma/allergier som har løst seg uten intervensjon i voksen alder; autoimmunmediert hypotreose behandlet med stabile doser av skjoldbruskkjertelhormonerstatningsterapi; type 1 diabetes behandlet med stabile doser av insulin. Forsøkspersoner i stabil tilstand som ikke krever systemisk immunsuppressiv terapi (inkludert kortikosteroider) er kvalifisert for inkludering;
17. Historie med immundefekt, inkludert HIV-antistoff positivitet, andre ervervede eller medfødte immundefektforstyrrelser, eller historie med organtransplantasjon eller allogen benmargstransplantasjon;
18. Aktiv lunge-tuberkuloseinfeksjon identifisert av medisinsk historie eller CT-skanning, eller historie med aktiv lunge-tuberkuloseinfeksjon innen 1 år før inkludering, eller historie med aktiv lunge-tuberkuloseinfeksjon mer enn 1 år før uten formell behandling;
19. Forsøkspersoner HBsAg-positive og/eller HBcAb-positive med HBV-DNA ≥500 IU/mL eller 2500 kopier/mL ved basislinje. For verdier over denne terskelen, er inkludering tillatt kun hvis forsøkspersoner først gjennomgår antiviral terapi for å oppnå normalisering i minst 2 uker og fortsetter antiviral terapi gjennom hele studieperioden. For forsøkspersoner som krever tidligere antiviral terapi eller for tiden mottar den ved screening, krever inkludering fortsatt antiviral behandling gjennom hele studieperioden, selv om HBV-DNA oppfyller inklusjonskriteriene. Hepatitt C (HCV-antistoff positiv og HCV-RNA positiv);
20. Samtidige medikamenter ansett av forskeren å potensielt påvirke metaboliseringen av studiemedikamentet under forsøksperioden, som sterke CYP3A4-hemmere eller -indusere, medikamenter primært metabolisert via CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 eller 2D6, og medikamenter med smalt terapeutisk indeks;
21. Gravide eller ammende kvinner, eller kvinnelige forsøkspersoner med fruktbarhetspotensial som ikke ønsker å bruke prevensjon under forsøket og i 3 måneder etter siste dose;
22. Forsøkspersoner med andre faktorer ansett av forskeren å potensielt nødvendiggjøre tvungen avslutning av studien, som: - Samtidig behandling for andre alvorlige sykdommer (inkludert psykiske lidelser) - Svært unormale laboratorieverdier - Familie- eller sosiale faktorer som kan kompromittere forsøkspersonsikkerhet eller datainnsamling - Forsøkspersoner ansett uegnet for inkludering av forskeren.