Efficacité et sécurité de l'aspirine et du lansoprazole pour la prévention de l'accouchement prématuré chez les femmes enceintes à haut risque : un essai enrichi en biomarqueurs
Un essai clinique de phase II/III évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'aspirine et du lansoprazole chez les femmes enceintes à haut risque pour la prévention de l'accouchement prématuré : une conception enrichie par des biomarqueurs
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cette étude est un essai clinique sans transition de phase II/III, randomisé, en double aveugle et enrichi en biomarqueurs, conçu pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'aspirine à faible dose (81 mg quotidien) associée au lansoprazole (30 mg quotidien) pour la prévention de l'accouchement prématuré chez les personnes enceintes à haut risque d'accouchement prématuré spontané. Les participants sont recrutés tôt dans la grossesse, entre 12+0 et 16+6 semaines de gestation, et suivis jusqu'à l'accouchement et pendant une période de 6 semaines post-partum.
L'accouchement prématuré reste une cause majeure de morbidité et de mortalité néonatales, mais les stratégies pharmacologiques de prévention efficaces sont limitées, en particulier après le retrait du caproate d'hydroxyprogestérone 17-alpha. Cet essai répond à un besoin critique non satisfait en testant une combinaison médicamenteuse réutilisée, évolutive et accessible mondialement, guidée par une stratification des risques en médecine de précision plutôt que par un traitement large et non sélectionné.
Les participants éligibles sont des personnes enceintes âgées de 18 à 45 ans avec une grossesse monofœtale qui répondent à des critères cliniques de haut risque d'accouchement prématuré, tels qu'antécédents d'accouchement prématuré spontané, insuffisance cervicale ou longueur cervicale courte. Tous les participants consentants subissent un dépistage de biomarqueurs, incluant une signature sérique protéique validée et/ou une approche de profilage immunitaire par jumeau numérique, pour identifier ceux présentant le risque biologique le plus élevé. Seuls les participants testés positifs aux biomarqueurs sont éligibles à la randomisation, garantissant une population enrichie la plus susceptible de bénéficier de l'intervention.
Environ 670 participants positifs aux biomarqueurs seront randomisés selon un ratio 1:1 dans l'un des deux bras de l'étude : (1) aspirine quotidienne plus lansoprazole en plus des soins obstétricaux standards, ou (2) soins obstétricaux standards seuls. La thérapie expérimentale commence immédiatement après la randomisation et se poursuit jusqu'à l'accouchement, sauf interruption pour raisons de sécurité ou indications cliniques. Les soins obstétricaux standards peuvent inclure la surveillance de la longueur cervicale, la progestérone vaginale, le cerclage et d'autres interventions basées sur les recommandations, mais excluent l'utilisation systématique d'aspirine ou d'inhibiteurs de la pompe à protons, sauf si cliniquement requis en dehors du protocole.
Le critère principal est l'incidence de l'accouchement prématuré avant 37 semaines de gestation. Les critères secondaires clés incluent l'accouchement prématuré avant 34 semaines, l'âge gestationnel à l'accouchement, les troubles hypertensifs de la grossesse, le retard de croissance fœtale, la morbidité néonatale, l'admission en USIN et la mortalité périnatale. Les critères de sécurité se concentrent sur les saignements maternels, les événements gastro-intestinaux, les anomalies de laboratoire et les événements indésirables graves maternels ou néonatals. L'étude évalue également les interactions traitement-biomarqueurs, les changements longitudinaux des signatures immunitaires et protéiques, et la concordance entre la réponse au traitement prédite et observée.
L'essai intègre un design séquentiel de groupe avec une analyse intermédiaire pré-spécifiée pendant la phase II pour évaluer la sécurité, la performance des biomarqueurs et la puissance conditionnelle, permettant une transition sans heurt vers la phase III si les critères sont remplis. La randomisation est stratifiée par site d'étude, antécédents d'accouchement prématuré et catégorie de biomarqueurs. Le biais est minimisé grâce à une randomisation centralisée, un double aveugle, des définitions standardisées des critères, une analyse en intention de traiter et une supervision par un Comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité (DSMB).
Menée dans plusieurs centres médicaux universitaires experts en médecine fœto-maternelle, cette étude est conçue non seulement pour déterminer si l'aspirine plus lansoprazole peut réduire l'accouchement prématuré, mais aussi pour générer des preuves de haute qualité soutenant une stratégie préventive guidée par la précision. Si elle réussit, l'étude a le potentiel de redéfinir la prévention pharmacologique de l'accouchement prématuré en utilisant des médicaments sûrs, peu coûteux et largement disponibles, adaptés au risque biologique.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Brice Gaudillière, MD, PhD
- Numéro de téléphone: (650) 723-6412
- E-mail: gbrice@stanford.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Grant Wells, MS
- Numéro de téléphone: 650-714-4344
- E-mail: gwells2@stanford.edu
Lieux d'étude
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California
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Palo Alto, California, États-Unis, 94304
- Stanford University
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Contact:
- Grant Wells, MS
- Numéro de téléphone: 650-714-4344
- E-mail: gwells2@stanford.edu
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âge : 18 à 45 ans au moment du consentement éclairé.
- Grossesse : Grossesse intra-utérine unique confirmée par échographie.
- Âge gestationnel : Entre 12+0 et 16+6 semaines de gestation à la randomisation, basé sur une datation échographique du premier ou du début du deuxième trimestre.
- Statut de risque : À risque accru d'accouchement prématuré spontané, défini par au moins un des critères suivants :
- Antécédent d'accouchement prématuré spontané (<37 semaines),
- Antécédent de perte de grossesse au deuxième trimestre liée à une insuffisance cervicale,
- Longueur cervicale courte (≤25 mm) identifiée selon les normes du site avant la randomisation,
- Autres facteurs de risque cliniquement significatifs d'accouchement prématuré spontané déterminés par l'investigateur.
- Enrichissement par biomarqueurs : Classification positive du risque d'accouchement prématuré basée sur la signature protéique sérique et/ou le profil immunologique de jumeau numérique, tel que défini dans le protocole.
- Santé générale : En bonne santé par ailleurs, les conditions médicales liées au risque de grossesse étant autorisées si bien contrôlées.
- Consentement éclairé : Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit et de se conformer aux procédures de l'étude.
- Accès aux soins : Volonté de recevoir des soins obstétricaux de routine sur un site participant à l'étude et de se conformer au suivi jusqu'à l'accouchement et au postpartum.
Critères d'exclusion :
Hypersensibilité / Contre-indications
- Hypersensibilité, allergie ou intolérance connue à l'aspirine, autres salicylates, lansoprazole ou autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP).
- Antécédent de maladie respiratoire exacerbée par l'aspirine (AERD), incluant asthme, polypes nasaux ou bronchospasme déclenché par l'aspirine ou autres AINS.
- Antécédent d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité sévère à tout composant des médicaments de l'étude.
Risque hématologique / Hémorragique
- Antécédent d'hémorragie gastro-intestinale majeure, d'hémorragie d'ulcère peptique, d'hémorragie intracrânienne ou autre trouble hémorragique grave.
- Coagulopathie connue (ex. hémophilie, maladie de von Willebrand) ou trouble plaquettaire pertinent pour l'utilisation d'aspirine.
- Numération plaquettaire <100 000/µL au dépistage.
- Hémoglobine <8,0 g/dL au dépistage.
- Besoins actuels ou anticipés d'anticoagulation à pleine dose (ex. héparine de bas poids moléculaire thérapeutique) ou d'une bithérapie antiplaquettaire pendant la grossesse.
Gastro-intestinal / Hépatique / Rénal
- Maladie ulcéreuse peptique active, œsophagite érosive ou lésion gastro-intestinale haute connue à risque significatif d'hémorragie, non adéquatement traitée.
- Antécédent d'hémorragie ou de perforation d'ulcère peptique récurrente.
- Cirrhose documentée ou maladie hépatique chronique cliniquement significative (ex. Child-Pugh B ou C).
- Insuffisance rénale, définie par une créatinine supérieure à 1,0 mg/dL, ou actuellement sous dialyse.
- Maladie inflammatoire de l'intestin connue avec poussée modérée-sévère récente (ex. nécessitant des stéroïdes ou une hospitalisation dans les 3 derniers mois).
Cardiovasculaire / Pression artérielle
- Hypertension sévère persistante au dépistage (ex. ≥160/110 mmHg sur mesures répétées) non adéquatement contrôlée par traitement.
- Maladie cardiaque structurelle significative connue ou cardiomyopathie qui, selon l'opinion de l'investigateur, augmenterait le risque avec la participation à l'essai.
Lié à la grossesse / Obstétrique
- Grossesse multiple (jumeaux ou plus).
- Anomalie structurelle fœtale majeure connue ou anomalie chromosomique au dépistage (si résultats déjà disponibles).
- Travail prématuré actif, rupture prématurée des membranes (RPM) ou dilatation cervicale nécessitant une intervention d'urgence au moment du dépistage.
- Prævia du placenta avec saignement actif ou risque élevé d'hémorragie où l'aspirine est contre-indiquée.
- Interruption volontaire de grossesse planifiée.
- Participation actuelle ou planifiée à une intervention obstétricale qui rendrait l'attribution des résultats au régime expérimental impossible (selon le jugement de l'investigateur).
Contraintes des médicaments concomitants (incl. considérations CYP)
- Utilisation chronique quotidienne d'aspirine >81 mg/jour ou autre traitement antiplaquettaire/AINS qui ne peut être arrêté ou ajusté pour se conformer au protocole.
- Utilisation actuelle de tout IPP ou bloqueur H₂ qui ne peut être arrêté en toute sécurité ou changé selon le protocole avant la randomisation.
- Utilisation concomitante de médicaments à index thérapeutique très étroit qui sont des substrats puissants du CYP2C19 ou CYP3A4 et pour lesquels des modifications PK modestes pourraient poser un risque significatif (ex. certains anticonvulsivants, inhibiteurs de la calcineurine ou antiarythmiques), où l'ajustement de dose ou une surveillance étroite n'est pas réalisable.
- Utilisation d'un autre médicament ou dispositif expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage, ou prévue pendant l'essai, qui pourrait affecter les issues maternelles ou fœtales.
Autres conditions médicales
- Toute malignité nécessitant un traitement systémique actif pendant la grossesse.
- Maladie auto-immune, rhumatologique ou hématologique non contrôlée qui, selon l'opinion de l'investigateur, augmente significativement le risque avec le traitement à l'aspirine ou aux IPP.
- Diabète mal contrôlé avec complications significatives des organes cibles (ex. néphropathie avancée, rétinopathie proliférative) où la participation ajouterait un risque injustifié.
- Toute maladie systémique sévère ou instable (ex. insuffisance cardiaque décompensée, hypertension pulmonaire sévère) qui, selon le jugement de l'investigateur, rend la participation à l'essai dangereuse.
Usage de substances / Adhérence
- Trouble actif lié à l'usage de substances (alcool ou drogues) susceptible d'interférer avec l'adhésion, le suivi ou la sécurité maternelle/fœtale.
- Toute condition (incluant maladie psychiatrique significative ou déficience cognitive) qui, selon l'opinion de l'investigateur, compromettrait le consentement éclairé, l'adhésion aux procédures de l'étude ou un suivi fiable.
Conduite de l'étude / Considérations éthiques
- Participation simultanée à un autre essai clinique interventionnel affectant les issues materno-fœtales.
- Randomisation antérieure dans cet essai pendant la grossesse actuelle.
- Toute autre raison qui, selon le jugement de l'investigateur, rend la participante inadaptée à l'essai ou à risque accru de sorte que la participation ne serait pas dans son intérêt.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Norme de soins
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Norme de soins
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Expérimental: Thérapie de combinaison (Aspirine et Lansoprazole)
L'Aspirine & Lansoprazole se prend une fois par jour le soir, de préférence 30 à 60 minutes après le dîner.
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Justification : Le lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons avec un profil de sécurité materno-fœtale établi. En plus de la gastroprotection pendant le traitement par aspirine, il a des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires qui peuvent agir en synergie avec l'aspirine pour réduire les voies impliquées dans l'accouchement prématuré spontané. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec un diagnostic de naissance prématurée avant 37+0 semaines de gestation
Délai: À partir de 20+0 et avant 37+0 semaines de gestation
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Le critère d'évaluation principal est l'incidence de l'accouchement prématuré avant 37+0 semaines de gestation, défini comme un accouchement survenant à ou après 20+0 et avant 37+0 semaines de gestation, chez les participantes enceintes à haut risque identifiées par biomarqueurs randomisées à l'aspirine + lansoprazole par rapport aux soins standards.
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À partir de 20+0 et avant 37+0 semaines de gestation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Incidence des naissances prématurées avant 34+0 semaines de gestation.
Délai: Avant 34+0 semaines de gestation.
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Incidence de naissance prématurée avant 34+0 semaines de gestation.
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Avant 34+0 semaines de gestation.
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Âge gestationnel à l'accouchement
Délai: À l'accouchement
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Âge gestationnel à l'accouchement, analysé comme un critère de jugement continu (semaines).
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À l'accouchement
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Incidence des troubles hypertensifs de la grossesse, notamment l'hypertension gestationnelle, la prééclampsie et l'éclampsie.
Délai: À ou après 20+0 et avant 37+0 semaines de gestation
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Incidence des troubles hypertensifs de la grossesse, y compris l'hypertension gestationnelle, la pré-éclampsie et l'éclampsie.
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À ou après 20+0 et avant 37+0 semaines de gestation
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Incidence du retard de croissance intra-utérin
Délai: À l'accouchement.
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Incidence de restriction de croissance fœtale, y compris :
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À l'accouchement.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Brice Gaudillière, MD, PhD, Stanford University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 84662
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Qui peut accéder :
Chercheurs qualifiés (par exemple, investigateurs académiques ou scientifiques industriels) ayant une proposition méthodologiquement solide et une expertise appropriée, après examen et approbation par l'équipe du promoteur de l'étude/investigateur.
Ce à quoi ils peuvent accéder :
Données individuelles des participants (IPD) anonymisées, sous-jacentes aux résultats des critères d'évaluation principaux et secondaires, ainsi que la documentation de soutien telle que le protocole d'étude, le plan d'analyse statistique, le dictionnaire de données/codebook, et le code analytique le cas échéant.
Comment l'accès sera fourni :
L'accès sera accordé après soumission d'une demande écrite et d'une proposition de recherche, achèvement d'un accord d'utilisation des données (DUA), et confirmation de l'approbation ou de l'exemption par le comité d'éthique/IRB le cas échéant. Les utilisateurs approuvés recevront l'accès via une plateforme sécurisée de partage de données ou un transfert de fichiers crypté, avec une utilisation limitée aux analyses approuvées et aucune tentative de ré-identification autorisée.
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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