Efficacia e Sicurezza dell'Aspirina e del Lansoprazolo per la Prevenzione del Parto Pretermine in Donne in Gravidanza ad Alto Rischio: Uno Studio Arricchito con Biomarcatori

Criteri di inclusione:

• Età: 18-45 anni al momento del consenso informato.
• Gravidanza: Gravidanza singola intrauterina confermata da ecografia.
• Età gestazionale: Tra 12+0 e 16+6 settimane di gestazione alla randomizzazione, basata sulla datazione ecografica del primo o inizio del secondo trimestre.
• Stato di rischio: Aumentato rischio di parto pretermine spontaneo, definito da almeno uno dei seguenti:
• Precedente parto pretermine spontaneo (<37 settimane),
• Storia di perdita di gravidanza nel secondo trimestre correlata a insufficienza cervicale,
• Lunghezza cervicale breve (≤25 mm) identificata secondo lo standard del sito prima della randomizzazione,
• Altri fattori di rischio clinicamente significativi per parto pretermine spontaneo determinati dallo sperimentatore.
• Arricchimento biomarcatori: Classificazione positiva del rischio di parto pretermine basata su firma proteica sierica e/o profilo immunologico digital-twin, come definito nel protocollo.
• Salute generale: In condizioni di salute altrimenti stabili, con condizioni mediche correlate al rischio di gravidanza permesse se ben controllate.
• Consenso informato: Capacità e disponibilità a fornire consenso informato scritto e a rispettare le procedure dello studio.
• Accesso alle cure: Disponibilità a ricevere cure ostetriche di routine presso un sito di studio partecipante e a rispettare il follow-up fino al parto e al post-partum.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità / Controindicazioni

   • Ipersensibilità, allergia o intolleranza nota ad aspirina, altri salicilati, lansoprazolo o altri inibitori della pompa protonica (PPI).
   • Storia di malattia respiratoria esacerbata da aspirina (AERD), inclusi asma, polipi nasali o broncospasmo scatenati da aspirina o altri FANS.
   • Storia di anafilassi o grave ipersensibilità a qualsiasi componente dei farmaci dello studio.

2. Rischio ematologico / emorragico

   • Storia di sanguinamento gastrointestinale maggiore, emorragia da ulcera peptica, emorragia intracranica o altro disturbo emorragico grave.
   • Coagulopatia nota (es. emofilia, malattia di von Willebrand) o disturbo piastrinico rilevante per l'uso di aspirina.
   • Conta piastrinica <100.000/µL allo screening.
   • Emoglobina <8,0 g/dL allo screening.
   • Necessità attuale o prevista di anticoagulazione a dose piena (es. eparina a basso peso molecolare terapeutica) o terapia antiaggregante doppia durante la gravidanza.

3. Gastrointestinale / Epatico / Renale

   • Malattia peptica attiva, esofagite erosiva o lesione nota del tratto gastrointestinale superiore a significativo rischio di sanguinamento, non adeguatamente trattata.
   • Storia di sanguinamento o perforazione peptica ricorrente.
   • Cirrosi documentata o malattia epatica cronica clinicamente significativa (es. Child-Pugh B o C).
   • Insufficienza renale, definita come creatinina superiore a 1,0 mg/dL, o attualmente in dialisi.
   • Malattia infiammatoria intestinale nota con recente riacutizzazione moderata-grave (es. che ha richiesto steroidi o ospedalizzazione negli ultimi 3 mesi).

4. Cardiovascolare / Pressione sanguigna

   • Ipertensione grave persistente allo screening (es. ≥160/110 mmHg su misurazioni ripetute) non adeguatamente controllata con terapia.
   • Malattia cardiaca strutturale significativa nota o cardiomiopatia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio con la partecipazione alla sperimentazione.

5. Correlato alla gravidanza / Ostetrico

   • Gravidanza multipla (gemellare o di ordine superiore).
   • Anomalia strutturale fetale maggiore nota o anomalia cromosomica allo screening (se i risultati sono già disponibili).
   • Travaglio pretermine attivo, rottura prematura delle membrane pretermine (PPROM) o dilatazione cervicale che richiede intervento d'emergenza al momento dello screening.
   • Placenta previa con sanguinamento attivo o alto rischio di sanguinamento dove l'aspirina è controindicata.
   • Interruzione elettiva della gravidanza pianificata.
   • Partecipazione attuale o pianificata a un intervento ostetrico che renderebbe impossibile attribuire l'esito al regime sperimentale (a giudizio dello sperimentatore).

6. Vincoli di farmaci concomitanti (incluso considerazioni CYP)

   • Uso cronico giornaliero di aspirina >81 mg/giorno o altra terapia antiaggregante/FANS che non può essere interrotta o adeguata per rispettare il protocollo.
   • Uso attuale di qualsiasi PPI o bloccante H₂ che non può essere interrotto in sicurezza o cambiato secondo protocollo prima della randomizzazione.
   • Uso concomitante di farmaci con indice terapeutico molto ristretto che sono substrati forti di CYP2C19 o CYP3A4 e per i quali modesti cambiamenti PK potrebbero comportare rischi significativi (es. anticonvulsivanti selezionati, inibitori della calcineurina o antiaritmici), dove l'adeguamento della dose o il monitoraggio ravvicinato non sono fattibili.
   • Uso di un altro farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima dello screening, o pianificato durante la sperimentazione, che potrebbe influenzare gli esiti materni o fetali.

7. Altre condizioni mediche

   • Qualsiasi neoplasia che richiede terapia sistemica attiva durante la gravidanza.
   • Malattia autoimmune, reumatologica o ematologica non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, aumenta significativamente il rischio con terapia con aspirina o PPI.
   • Diabete scarsamente controllato con complicanze significative d'organo (es. nefropatia avanzata, retinopatia proliferativa) dove la partecipazione aggiungerebbe rischio indebito.
   • Qualsiasi malattia sistemica grave o instabile (es. scompenso cardiaco, ipertensione polmonare grave) che, a giudizio dello sperimentatore, rende la partecipazione alla sperimentazione non sicura.

8. Uso di sostanze / Aderenza

   • Disturbo attivo da uso di sostanze (alcol o droghe) che potrebbe interferire con l'aderenza, il follow-up o la sicurezza materna/fetale.
   • Qualsiasi condizione (inclusa malattia psichiatrica significativa o deterioramento cognitivo) che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe il consenso informato, l'aderenza alle procedure di studio o il follow-up affidabile.

9. Condotta dello studio / Considerazioni etiche

   • Partecipazione contemporanea a un'altra sperimentazione clinica interventistica che influisce sugli esiti materno-fetali.
   • Precedente randomizzazione in questa sperimentazione durante la gravidanza attuale.
   • Qualsiasi altra ragione che, a giudizio dello sperimentatore, rende il partecipante inadatto alla sperimentazione o a rischio aumentato tale che la partecipazione non sarebbe nel suo migliore interesse.