Wirksamkeit und Sicherheit von Aspirin und Lansoprazol zur Prävention von Frühgeburten bei Hochrisikoschwangeren: Eine Biomarker-angereicherte Studie

Einschlusskriterien:

• Alter: 18 bis 45 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
• Schwangerschaft: Einlingsschwangerschaft in der Gebärmutter, durch Ultraschall bestätigt.
• Schwangerschaftsalter: Zwischen 12+0 und 16+6 Schwangerschaftswochen bei Randomisierung, basierend auf Ultraschallbestimmung im ersten oder frühen zweiten Trimester.
• Risikostatus: Erhöhtes Risiko für spontane Frühgeburt, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:
• Vorherige spontane Frühgeburt (<37 Wochen),
• Anamnese eines Schwangerschaftsverlusts im zweiten Trimester aufgrund einer Zervixinsuffizienz,
• Kurze Zervixlänge (≤25 mm), identifiziert nach Standortstandard vor Randomisierung,
• Andere klinisch signifikante Risikofaktoren für spontane Frühgeburt, wie vom Prüfarzt festgelegt.
• Biomarker-Anreicherung: Positive Frühgeburtsrisikoklassifizierung basierend auf Serumproteinsignatur und/oder digitalem immunologischem Zwillingsprofil, wie im Protokoll definiert.
• Allgemeine Gesundheit: Ansonsten stabiler Gesundheitszustand; medizinische Bedingungen im Zusammenhang mit Schwangerschaftsrisiko sind erlaubt, wenn gut kontrolliert.
• Einwilligung nach Aufklärung: Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und Studienabläufe einzuhalten.
• Zugang zur Versorgung: Bereitschaft, routinemäßige geburtshilfliche Betreuung an einem teilnehmenden Studienstandort zu erhalten und Nachsorge bis zur Entbindung und postpartal einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Überempfindlichkeit / Kontraindikationen

   • Bekannte Überempfindlichkeit, Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Aspirin, anderen Salicylaten, Lansoprazol oder anderen Protonenpumpenhemmern (PPI).
   • Anamnese von aspirin-exazerbierter Atemwegserkrankung (AERD), einschließlich Asthma, Nasenpolypen oder durch Aspirin oder andere NSAIDs ausgelöstem Bronchospasmus.
   • Anamnese von Anaphylaxie oder schwerer Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente der Studienmedikamente.

2. Hämatologisch / Blutungsrisiko

   • Anamnese von schwerer gastrointestinaler Blutung, peptischer Ulkusblutung, intrakranieller Blutung oder anderer schwerer Blutungsstörung.
   • Bekannte Koagulopathie (z.B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit) oder Thrombozytenstörung, die für die Aspirin-Anwendung relevant ist.
   • Thrombozytenzahl <100.000/µL beim Screening.
   • Hämoglobin <8,0 g/dL beim Screening.
   • Aktueller oder erwarteter Bedarf an voll dosierter Antikoagulation (z.B. therapeutisches niedermolekulares Heparin) oder dualer Thrombozytenaggregationshemmung während der Schwangerschaft.

3. Gastrointestinal / Hepatisch / Renal

   • Aktive peptische Ulkuskrankheit, erosive Ösophagitis oder bekannte obere GI-Läsion mit signifikantem Blutungsrisiko, nicht adäquat behandelt.
   • Anamnese von rezidivierender peptischer Ulkusblutung oder Perforation.
   • Dokumentierte Zirrhose oder klinisch signifikante chronische Lebererkrankung (z.B. Child-Pugh B oder C).
   • Nierenfunktionseinschränkung, definiert als Kreatinin über 1,0 mg/dL, oder aktuell Dialyse.
   • Bekannte entzündliche Darmerkrankung mit kürzlichem mittelschwerem bis schwerem Schub (z.B. Steroidbedarf oder Hospitalisierung in den letzten 3 Monaten).

4. Kardiovaskulär / Blutdruck

   • Persistierende schwere Hypertonie beim Screening (z.B. ≥160/110 mmHg bei wiederholten Messungen), nicht ausreichend therapiekontrolliert.
   • Bekannte signifikante strukturelle Herzerkrankung oder Kardiomyopathie, die nach Meinung des Prüfarztes das Risiko durch Studienteilnahme erhöhen würde.

5. Schwangerschaftsbezogen / Geburtshilflich

   • Mehrlingsschwangerschaft (Zwillinge oder höhergradig).
   • Bekannte größere fetale strukturelle Anomalie oder chromosomale Abnormalität beim Screening (falls Ergebnisse bereits vorliegen).
   • Aktive Frühgeburt, vorzeitiger Blasensprung (PPROM) oder Zervixdilatation, die beim Screening eine Notfallintervention erfordert.
   • Placenta praevia mit aktiver Blutung oder hohem Blutungsrisiko, wo Aspirin kontraindiziert ist.
   • Geplante elektive Schwangerschaftsbeendigung.
   • Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer geburtshilflichen Intervention, die die Ergebniszuordnung zum Prüfregime unmöglich machen würde (nach Prüfarzturteil).

6. Begleitmedikationseinschränkungen (inkl. CYP-Erwägungen)

   • Chronische tägliche Einnahme von Aspirin >81 mg/Tag oder anderer Thrombozytenaggregationshemmer-/NSAID-Therapie, die nicht abgesetzt oder protokollkonform angepasst werden kann.
   • Aktuelle Einnahme eines PPI oder H₂-Blockers, der vor Randomisierung nicht sicher abgesetzt oder protokollkonform umgestellt werden kann.
   • Begleiteinnahme von Medikamenten mit sehr engem therapeutischen Fenster, die starke CYP2C19- oder CYP3A4-Substrate sind und bei denen geringe PK-Änderungen ein signifikantes Risiko darstellen könnten (z.B. ausgewählte Antikonvulsiva, Calcineurininhibitoren oder Antiarrhythmika), wo Dosisanpassung oder engmaschige Überwachung nicht machbar ist.
   • Einnahme eines anderen Prüfmedikaments oder -geräts innerhalb von 30 Tagen vor Screening oder geplant während der Studie, das mütterliche oder fetale Ergebnisse beeinflussen könnte.

7. Andere medizinische Bedingungen

   • Jede Malignität, die während der Schwangerschaft eine aktive systemische Therapie erfordert.
   • Unkontrollierte Autoimmun-, rheumatologische oder hämatologische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes das Risiko durch Aspirin- oder PPI-Therapie signifikant erhöht.
   • Schlecht kontrollierter Diabetes mit signifikanten Endorganschäden (z.B. fortgeschrittene Nephropathie, proliferative Retinopathie), wo Teilnahme ein unangemessenes Risiko darstellen würde.
   • Jede schwere oder instabile systemische Erkrankung (z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, schwere pulmonale Hypertonie), die nach Prüfarzturteil die Studienteilnahme unsicher macht.

8. Substanzkonsum / Adhärenz

   • Aktive Substanzgebrauchsstörung (Alkohol oder Drogen), die wahrscheinlich Adhärenz, Nachsorge oder mütterliche/fetale Sicherheit beeinträchtigt.
   • Jede Bedingung (einschließlich signifikanter psychiatrischer Erkrankung oder kognitiver Beeinträchtigung), die nach Meinung des Prüfarztes die Einwilligung nach Aufklärung, die Einhaltung von Studienabläufen oder zuverlässige Nachsorge beeinträchtigen würde.

9. Studiendurchführung / Ethische Erwägungen

   • Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, die mütterlich-fetale Ergebnisse beeinflusst.
   • Vorherige Randomisierung in dieser Studie während der aktuellen Schwangerschaft.
   • Jeder andere Grund, der nach Prüfarzturteil die Teilnehmerin für die Studie ungeeignet macht oder das Risiko erhöht, sodass Teilnahme nicht in ihrem besten Interesse wäre.