Effektivitet og sikkerhed af aspirin og lansoprazol til forebyggelse af for tidlig fødsel hos gravide kvinder med høj risiko: En biomarkør-beriget klinisk undersøgelse

Inklusionskriterier:

• Alder: 18 til 45 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• Graviditet: Enkelt intrauterin graviditet bekræftet ved ultralydsscanning.
• Gestationsalder: Mellem 12+0 og 16+6 ugers gestationsalder ved randomisering, baseret på ultralydsdatering i første eller tidlige andet trimester.
• Risikostatus: Forhøjet risiko for spontan for tidlig fødsel, defineret ved mindst et af følgende:
• Tidligere spontan for tidlig fødsel (<37 uger),
• Historie med andet trimester graviditetstab relateret til cervixinsufficiens,
• Kort cervikslængde (≤25 mm) identifieret pr. sites standard før randomisering,
• Andre klinisk signifikante risikofaktorer for spontan for tidlig fødsel som fastsat af undersøgeren.
• Biomarkerberigelse: Positiv risikoklassifikation for for tidlig fødsel baseret på serumproteinsignatur og/eller digital-tvilling immunologisk profil, som defineret i protokollen.
• Generel sundhed: I øvrigt stabil sundhed, med medicinske tilstande relateret til graviditetsrisiko tilladt hvis velkontrollerede.
• Informeret samtykke: Evne og villighed til at give skriftligt informeret samtykke og overholde studiprocedurer.
• Adgang til pleje: Villighed til at modtage rutinemæssig obstetrisk pleje på en deltagende studieplads og overholde opfølgning gennem fødsel og post partum.

Eksklusionskriterier:

1. Overfølsomhed / Kontraindikationer

   • Kendt overfølsomhed, allergi eller intolerance over for aspirin, andre salicylater, lansoprazol eller andre protonpumpehæmmere (PPI'er).
   • Historie med aspirin-forværret respiratorisk sygdom (AERD), inklusive astma, nasalpolypper eller bronkospasme udløst af aspirin eller andre NSAID'er.
   • Historie med anafylaksi eller alvorlig overfølsomhed over for enhver komponent af studiemedicin.

2. Hematologisk / Bløderisiko

   • Historie med større gastrointestinal blødning, peptisk ulcer blødning, intrakraniel blødning eller anden alvorlig blødningsforstyrrelse.
   • Kendt koagulopati (f.eks. hæmofili, von Willebrands sygdom) eller pladeforstyrrelse relevant for aspirinbrug.
   • Pladetal <100.000/µL ved screening.
   • Hæmoglobin <8,0 g/dL ved screening.
   • Nuværende eller forventet behov for fuld dosis antikoagulation (f.eks. terapeutisk lavmolekylært heparin) eller dobbelt antipladeterapi under graviditeten.

3. Gastrointestinal / Hepatisk / Renal

   • Aktiv peptisk ulcersygdom, erosiv esofagitis eller kendt øvre GI-læsion med signifikant risiko for blødning, ikke tilstrækkeligt behandlet.
   • Historie med tilbagevendende peptisk ulcer blødning eller perforation.
   • Dokumenteret cirrose eller klinisk signifikant kronisk leversygdom (f.eks. Child-Pugh B eller C).
   • Nyresvigt, defineret som kreatinin større end 1,0 mg/dL, eller i øjeblikket i dialyse.
   • Kendt inflammatorisk tarmsygdom med nylig moderat-svær opblussen (f.eks. krævende steroider eller indlæggelse inden for de sidste 3 måneder).

4. Kardiovaskulær / Blodtryk

   • Vedvarende svær hypertension ved screening (f.eks. ≥160/110 mmHg på gentagne målinger) ikke tilstrækkeligt kontrolleret med behandling.
   • Kendt signifikant strukturel hjertesygdom eller kardiomyopati som efter undersøgerens mening ville øge risikoen ved studiedeltagelse.

5. Graviditetsrelateret / Obstetrisk

   • Flergraviditet (tvillinger eller højere orden).
   • Kendt større fetal strukturel anomalitet eller kromosomabnormalitet ved screening (hvis resultater allerede tilgængelige).
   • Aktiv for tidlig fødsel, for tidligt bristende fødemembraner (PPROM) eller cerviksdilatation krævende akut intervention på tidspunktet for screening.
   • Placenta praevia med aktiv blødning eller høj risiko for blødning hvor aspirin er kontraindiceret.
   • Planlagt elektiv afbrydelse af graviditet.
   • Nuværende eller planlagt deltagelse i en obstetrisk intervention der ville gøre udfaldsattribuering til undersøgelsesregimet umulig (efter undersøgerens bedømmelse).

6. Samtidig medicinbegrænsninger (inkl. CYP-overvejelser)

   • Kronisk daglig brug af aspirin >81 mg/dag eller anden antipladet/NSAID-terapi der ikke kan afbrydes eller justeres for at overholde protokollen.
   • Nuværende brug af enhver PPI eller H₂-bloker der ikke sikkert kan afbrydes eller skiftes pr. protokol før randomisering.
   • Samtidig brug af medicin med meget snævert terapeutisk indeks der er stærke CYP2C19 eller CYP3A4 substrater og for hvilke beskedne PK-ændringer kunne udgøre signifikant risiko (f.eks. udvalgte antikonvulsiva, calcineurinhæmmere eller antiarytmika), hvor dosisjustering eller tæt overvågning ikke er mulig.
   • Brug af andet undersøgelsesmedicin eller -udstyr inden for 30 dage før screening, eller planlagt under forsøget, der kunne påvirke moders eller foster udfald.

7. Andre medicinske tilstande

   • Enhver malignitet krævende aktiv systemisk terapi under graviditeten.
   • Ukontrolleret autoimmun, reumatologisk eller hematologisk sygdom som efter undersøgerens mening signifikant øger risikoen med aspirin eller PPI-terapi.
   • Dårligt kontrolleret diabetes med signifikante endorgankomplikationer (f.eks. avanceret nefropati, proliferativ retinopati) hvor deltagelse ville tilføje urimelig risiko.
   • Enhver svær eller ustabil systemisk sygdom (f.eks. dekompenseret hjertesvigt, svær pulmonal hypertension) der efter undersøgerens bedømmelse gør studiedeltagelse usikker.

8. Stofbrug / Overholdelse

   • Aktiv stofmisbrugsforstyrrelse (alkohol eller stoffer) sandsynligvis interfererende med overholdelse, opfølgning eller moders/foster sikkerhed.
   • Enhver tilstand (inklusive signifikant psykisk sygdom eller kognitiv svækkelse) som efter undersøgerens mening ville kompromittere informeret samtykke, overholdelse af studiprocedurer eller pålidelig opfølgning.

9. Studiegememførelse / Etiske overvejelser

   • Samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg der påvirker moders-foster udfald.
   • Tidligere randomisering i dette forsøg under den nuværende graviditet.
   • Enhver anden grund som efter undersøgerens bedømmelse gør deltageren uegnet til forsøget eller med forhøjet risiko således at deltagelse ikke ville være i deres bedste interesse.