Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania aspiryny i lanzoprazolu w zapobieganiu porodowi przedwczesnemu u kobiet w ciąży wysokiego ryzyka: wzbogacone o biomarkery badanie kliniczne

Kryteria włączenia:

• Wiek: od 18 do 45 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Ciaża: Ciąża pojedyncza wewnątrzmaciczna potwierdzona badaniem ultrasonograficznym.
• Wiek ciążowy: Od 12+0 do 16+6 tygodnia ciąży w momencie randomizacji, określony na podstawie badania USG z pierwszego lub wczesnego drugiego trymestru.
• Status ryzyka: Zwiększone ryzyko samoistnego porodu przedwczesnego, zdefiniowane przez co najmniej jedno z poniższych:
• Wcześniejszy samoistny poród przedwczesny (<37 tygodni),
• Wywiad dotyczący utraty ciąży w drugim trymestrze związanej z niewydolnością szyjki macicy,
• Krótka długość szyjki macicy (≤25 mm) zidentyfikowana zgodnie ze standardem ośrodka przed randomizacją,
• Inne klinicznie istotne czynniki ryzyka samoistnego porodu przedwczesnego określone przez badacza.
• Wzbogacenie biomarkerowe: Pozytywna klasyfikacja ryzyka porodu przedwczesnego na podstawie sygnatury białek surowicy i/lub profilu immunologicznego bliźniaka cyfrowego, zgodnie z definicją w protokole.
• Ogólny stan zdrowia: W przeciwnym razie stabilny stan zdrowia, z dozwolonymi schorzeniami związanymi z ryzykiem ciąży, jeśli są dobrze kontrolowane.
• Świadoma zgoda: Zdolność i gotowość do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz przestrzegania procedur badania.
• Dostęp do opieki: Gotowość do otrzymywania rutynowej opieki położniczej w uczestniczącym ośrodku badawczym oraz przestrzegania obserwacji do porodu i połogu.

Kryteria wykluczenia:

1. Nadwrażliwość / Przeciwwskazania

   • Znana nadwrażliwość, alergia lub nietolerancja na aspirynę, inne salicylany, lanzoprazol lub inne inhibitory pompy protonowej (IPP).
   • Wywiad dotyczący choroby układu oddechowego zaostrzonej przez aspirynę (AERD), w tym astmy, polipów nosa lub skurczu oskrzeli wywołanego aspiryną lub innymi NLPZ.
   • Wywiad dotyczący anafilaksji lub ciężkiej nadwrażliwości na jakikolwiek składnik leków badawczych.

2. Hematologiczne / Ryzyko krwawienia

   • Wywiad dotyczący poważnego krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia z wrzodu trawiennego, krwawienia śródczaszkowego lub innej poważnej choroby krwotocznej.
   • Znana koagulopatia (np. hemofilia, choroba von Willebranda) lub zaburzenie płytek krwi istotne dla stosowania aspiryny.
   • Liczba płytek krwi <100 000/µL podczas badania przesiewowego.
   • Hemoglobina <8,0 g/dL podczas badania przesiewowego.
   • Bieżące lub przewidywane zapotrzebowanie na pełną dawkę leczenia przeciwzakrzepowego (np. terapeutyczna heparyna drobnocząsteczkowa) lub podwójną terapię przeciwpłytkową w czasie ciąży.

3. Przewód pokarmowy / Wątroba / Nerki

   • Aktywna choroba wrzodowa, erozyjne zapalenie przełyku lub znana zmiana w górnym odcinku przewodu pokarmowego z istotnym ryzykiem krwawienia, nieleczona w sposób adekwatny.
   • Wywiad dotyczący nawracającego krwawienia z wrzodu trawiennego lub perforacji.
   • Udokumentowana marskość wątroby lub klinicznie istotna przewlekła choroba wątroby (np. Child-Pugh B lub C).
   • Upośledzenie czynności nerek, zdefiniowane jako kreatynina większa niż 1,0 mg/dL lub obecnie dializoterapia.
   • Znana choroba zapalna jelit z niedawnym zaostrzeniem o umiarkowanym do ciężkiego stopniu (np. wymagająca steroidów lub hospitalizacji w ciągu ostatnich 3 miesięcy).

4. Układ sercowo-naczyniowy / Ciśnienie krwi

   • Uporczywe ciężkie nadciśnienie tętnicze podczas badania przesiewowego (np. ≥160/110 mmHg w powtarzanych pomiarach) nieadekwatnie kontrolowane leczeniem.
   • Znana istotna strukturalna choroba serca lub kardiomiopatia, które zdaniem badacza zwiększyłyby ryzyko związane z udziałem w badaniu.

5. Związane z ciążą / Położnicze

   • Ciaża mnoga (bliźnięta lub większa liczba płodów).
   • Znana poważna strukturalna anomalia płodu lub nieprawidłowość chromosomalna podczas badania przesiewowego (jeśli wyniki są już dostępne).
   • Aktywny poród przedwczesny, przedwczesne pęknięcie błon płodowych (PPROM) lub rozwarcie szyjki macicy wymagające interwencji doraźnej w czasie badania przesiewowego.
   • Łożysko przodujące z aktywnym krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia, gdzie aspiryna jest przeciwwskazana.
   • Planowane elektroniczne przerwanie ciąży.
   • Bieżący lub planowany udział w interwencji położniczej, która uniemożliwiłaby przypisanie wyniku do schematu badawczego (według oceny badacza).

6. Ograniczenia dotyczące leków towarzyszących (w tym rozważania dotyczące CYP)

   • Przewlekłe codzienne stosowanie aspiryny >81 mg/dzień lub innej terapii przeciwpłytkowej/NLPZ, której nie można przerwać lub dostosować zgodnie z protokołem.
   • Bieżące stosowanie jakiegokolwiek IPP lub blokera H₂, którego nie można bezpiecznie przerwać lub zmienić zgodnie z protokołem przed randomizacją.
   • Równoczesne stosowanie leków o bardzo wąskim indeksie terapeutycznym, które są silnymi substratami CYP2C19 lub CYP3A4 i dla których niewielkie zmiany PK mogłyby stanowić istotne ryzyko (np. wybrane leki przeciwdrgawkowe, inhibitory kalcyneuryny lub leki antyarytmiczne), gdy dostosowanie dawki lub ścisłe monitorowanie nie jest możliwe.
   • Stosowanie innego leku lub urządzenia badawczego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub planowane podczas badania, co mogłoby wpłynąć na wyniki matczyne lub płodowe.

7. Inne schorzenia medyczne

   • Każdy nowotwór wymagający aktywnej terapii systemowej w czasie ciąży.
   • Niekontrolowana choroba autoimmunologiczna, reumatologiczna lub hematologiczna, która zdaniem badacza istotnie zwiększa ryzyko związane z terapią aspiryną lub IPP.
   • Słabo kontrolowana cukrzyca z istotnymi powikłaniami narządowymi (np. zaawansowana nefropatia, retinopatia proliferacyjna), gdzie udział dodałby nieuzasadnione ryzyko.
   • Każda ciężka lub niestabilna choroba ogólnoustrojowa (np. niewyrównana niewydolność serca, ciężkie nadciśnienie płucne), która zdaniem badacza czyni udział w badaniu niebezpiecznym.

8. Używanie substancji / Przestrzeganie zaleceń

   • Aktywne zaburzenie związane z używaniem substancji (alkohol lub narkotyki) prawdopodobnie zakłócające przestrzeganie zaleceń, obserwację lub bezpieczeństwo matki/płodu.
   • Każdy stan (w tym istotna choroba psychiczna lub upośledzenie poznawcze), który zdaniem badacza naruszyłby świadomą zgodę, przestrzeganie procedur badania lub wiarygodną obserwację.

9. Przeprowadzenie badania / Rozważania etyczne

   • Równoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym wpływającym na wyniki matczyno-płodowe.
   • Wcześniejsza randomizacja w tym badaniu podczas obecnej ciąży.
   • Jakakolwiek inna przyczyna, która zdaniem badacza czyni uczestniczkę nieodpowiednią do badania lub zwiększa ryzyko, tak że udział nie byłby w jej najlepszym interesie.