Eficácia e Segurança da Aspirina e Lansoprazol na Prevenção do Parto Pré-termo em Grávidas de Alto Risco: Um Ensaio Enriquecido com Biomarcadores
Um Ensaio Clínico de Fase II/III a Avaliar a Eficácia e Segurança de Aspirina e Lansoprazol em Mulheres Grávidas de Alto Risco para a Prevenção do Parto Pré-Termo: Um Desenho Enriquecido com Biomarcadores
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este estudo é um ensaio clínico contínuo de fase II/III, randomizado, duplamente cego e enriquecido por biomarcadores, concebido para avaliar a eficácia e segurança da aspirina em baixa dose (81 mg diários) combinada com lansoprazol (30 mg diários) para a prevenção do parto pré-termo em indivíduos grávidas com alto risco de parto pré-termo espontâneo. Os participantes são recrutados no início da gravidez, entre as 12+0 e 16+6 semanas de gestação, e acompanhados até ao parto e durante um período de 6 semanas após o parto.
O parto pré-termo continua a ser uma das principais causas de morbilidade e mortalidade neonatal, mas as estratégias farmacológicas eficazes de prevenção são limitadas, especialmente após a retirada do caproato de 17-hidroxiprogesterona. Este ensaio aborda uma necessidade crítica não satisfeita, testando uma combinação de fármacos reutilizados, escaláveis e globalmente acessíveis, guiada pela estratificação de risco de medicina de precisão, em vez de um tratamento amplo e não selecionado.
Os participantes elegíveis são indivíduos grávidas com idades entre os 18 e os 45 anos, com uma gestação única, que preencham critérios clínicos de alto risco para parto pré-termo, como um histórico de parto pré-termo espontâneo anterior, insuficiência cervical ou comprimento cervical curto. Todos os participantes que consentiram são submetidos a rastreio de biomarcadores, incluindo uma assinatura serológica de proteína sérica validada e/ou uma abordagem de perfil imunitário de gémeo digital, para identificar aqueles com maior risco biológico. Apenas os participantes que testarem positivo para biomarcadores são elegíveis para randomização, garantindo uma população enriquecida com maior probabilidade de beneficiar da intervenção.
Aproximadamente 670 participantes positivos para biomarcadores serão randomizados numa proporção de 1:1 para um de dois braços do estudo: (1) aspirina diária mais lansoprazol, além dos cuidados obstétricos padrão, ou (2) apenas cuidados obstétricos padrão. A terapia investigacional começa imediatamente após a randomização e continua até ao parto, a menos que seja interrompida por motivos de segurança ou indicações clínicas. Os cuidados obstétricos padrão podem incluir vigilância do comprimento cervical, progesterona vaginal, cerclagem e outras intervenções baseadas em diretrizes, mas excluem o uso rotineiro de aspirina ou inibidores da bomba de protões, a menos que clinicamente necessário fora do protocolo.
O endpoint primário é a incidência de parto pré-termo antes das 37 semanas de gestação. Os endpoints secundários principais incluem parto pré-termo antes das 34 semanas, idade gestacional no parto, distúrbios hipertensivos da gravidez, restrição do crescimento fetal, morbilidade neonatal, admissão na UCIN e mortalidade perinatal. Os resultados de segurança focam-se em hemorragias maternas, eventos gastrointestinais, anomalias laboratoriais e eventos adversos graves maternos ou neonatais. O estudo também avalia interações tratamento-biomarcador, alterações longitudinais nas assinaturas imunitárias e proteicas, e concordância entre a resposta ao tratamento prevista e observada.
O ensaio incorpora um design sequencial por grupos com uma análise intercalar pré-especificada durante a porção da fase II para avaliar a segurança, o desempenho dos biomarcadores e o poder condicional, permitindo uma transição contínua para a fase III se os critérios forem cumpridos. A randomização é estratificada por local do estudo, histórico de parto pré-termo anterior e categoria de biomarcador. O viés é minimizado através de randomização centralizada, duplo cegamento, definições de resultados padronizadas, análise por intenção de tratar e supervisão por um Conselho Independente de Monitorização de Dados e Segurança (CIMDS).
Realizado em vários centros médicos académicos com experiência em medicina materno-fetal, este estudo foi concebido não apenas para determinar se a aspirina mais lansoprazol pode reduzir o parto pré-termo, mas também para gerar evidências de alta qualidade que apoiem uma estratégia preventiva guiada pela precisão. Se for bem-sucedido, o ensaio tem o potencial de redefinir a prevenção farmacológica do parto pré-termo, utilizando medicamentos seguros, baratos e amplamente disponíveis, adaptados ao risco biológico.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Brice Gaudillière, MD, PhD
- Número de telefone: (650) 723-6412
- E-mail: gbrice@stanford.edu
Estude backup de contato
- Nome: Grant Wells, MS
- Número de telefone: 650-714-4344
- E-mail: gwells2@stanford.edu
Locais de estudo
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California
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Palo Alto, California, Estados Unidos, 94304
- Stanford University
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Contato:
- Grant Wells, MS
- Número de telefone: 650-714-4344
- E-mail: gwells2@stanford.edu
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade: 18 a 45 anos no momento do consentimento informado.
- Gravidez: Gravidez intrauterina única confirmada por ecografia.
- Idade Gestacional: Entre 12+0 e 16+6 semanas de gestação na randomização, com base na datação por ecografia do primeiro trimestre ou início do segundo trimestre.
- Estado de Risco: Risco aumentado de parto pré-termo espontâneo, definido por pelo menos um dos seguintes:
- Parto pré-termo espontâneo anterior (<37 semanas),
- Histórico de perda de gravidez no segundo trimestre relacionada com insuficiência cervical,
- Comprimento cervical curto (≤25 mm) identificado de acordo com o padrão do local antes da randomização,
- Outros fatores de risco clinicamente significativos para parto pré-termo espontâneo, conforme determinado pelo investigador.
- Enriquecimento Biomarcador: Classificação positiva de risco de parto pré-termo com base na assinatura proteica sérica e/ou perfil imunológico de gémeo digital, conforme definido no protocolo.
- Saúde Geral: Em saúde estável, sendo permitidas condições médicas relacionadas com risco de gravidez se bem controladas.
- Consentimento Informado: Capacidade e disponibilidade para fornecer consentimento informado por escrito e cumprir os procedimentos do estudo.
- Acesso a Cuidados: Disponibilidade para receber cuidados obstétricos de rotina num local de estudo participante e cumprir o seguimento até ao parto e pós-parto.
Critérios de Exclusão:
Hipersensibilidade / Contraindicações
- Hipersensibilidade, alergia ou intolerância conhecidas à aspirina, outros salicilatos, lansoprazol ou outros inibidores da bomba de protões (IBPs).
- Histórico de doença respiratória exacerbada por aspirina (DREA), incluindo asma, pólipos nasais ou broncoespasmo desencadeado por aspirina ou outros AINEs.
- Histórico de anafilaxia ou hipersensibilidade grave a qualquer componente dos medicamentos do estudo.
Risco Hematológico / Hemorrágico
- Histórico de hemorragia gastrointestinal grave, hemorragia por úlcera péptica, hemorragia intracraniana ou outro distúrbio hemorrágico grave.
- Coagulopatia conhecida (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand) ou distúrbio plaquetário relevante para o uso de aspirina.
- Contagem de plaquetas <100.000/µL no rastreio.
- Hemoglobina <8,0 g/dL no rastreio.
- Necessidade atual ou antecipada de anticoagulação em dose completa (por exemplo, heparina de baixo peso molecular terapêutica) ou terapia antiplaquetária dupla durante a gravidez.
Gastrointestinal / Hepático / Renal
- Doença péptica ativa, esofagite erosiva ou lesão gastrointestinal superior conhecida com risco significativo de hemorragia, não adequadamente tratada.
- Histórico de hemorragia ou perfuração péptica recorrente.
- Cirrose documentada ou doença hepática crónica clinicamente significativa (por exemplo, Child-Pugh B ou C).
- Insuficiência renal, definida como creatinina superior a 1,0 mg/dL, ou atualmente em diálise.
- Doença inflamatória intestinal conhecida com surto moderado a grave recente (por exemplo, requerendo esteroides ou hospitalização nos últimos 3 meses).
Cardiovascular / Pressão Arterial
- Hipertensão grave persistente no rastreio (por exemplo, ≥160/110 mmHg em medições repetidas) não adequadamente controlada com terapia.
- Doença cardíaca estrutural significativa conhecida ou miocardiopatia que, na opinião do investigador, aumentaria o risco com a participação no ensaio.
Relacionado com a Gravidez / Obstétrico
- Gestação múltipla (gémeos ou de ordem superior).
- Anomalia estrutural fetal maior conhecida ou anomalia cromossómica no rastreio (se os resultados já estiverem disponíveis).
- Trabalho de parto pré-termo ativo, rutura prematura das membranas pré-termo (RPMP) ou dilatação cervical que requeira intervenção de emergência no momento do rastreio.
- Placenta prévia com hemorragia ativa ou alto risco de hemorragia onde a aspirina é contraindicada.
- Interrupção eletiva da gravidez planeada.
- Participação atual ou planeada numa intervenção obstétrica que tornaria impossível atribuir o resultado ao regime investigacional (conforme julgamento do investigador).
Restrições de Medicação Concomitante (incl. considerações CYP)
- Uso diário crónico de aspirina >81 mg/dia ou outra terapia antiplaquetária/AINE que não possa ser descontinuada ou ajustada para cumprir o protocolo.
- Uso atual de qualquer IBP ou bloqueador H₂ que não possa ser descontinuado ou alterado com segurança de acordo com o protocolo antes da randomização.
- Uso concomitante de medicamentos com um índice terapêutico muito estreito que sejam substratos fortes do CYP2C19 ou CYP3A4 e para os quais alterações modestas na PK possam representar risco significativo (por exemplo, anticonvulsivantes selecionados, inibidores da calcineurina ou antiarrítmicos), onde o ajuste de dose ou monitorização próxima não seja viável.
- Uso de outro medicamento ou dispositivo investigacional dentro de 30 dias antes do rastreio, ou planeado durante o ensaio, que possa afetar os resultados maternos ou fetais.
Outras Condições Médicas
- Qualquer neoplasia maligna que requeira terapia sistémica ativa durante a gravidez.
- Doença autoimune, reumatológica ou hematológica não controlada que, na opinião do investigador, aumente significativamente o risco com a terapia de aspirina ou IBP.
- Diabetes mal controlada com complicações significativas de órgãos-alvo (por exemplo, nefropatia avançada, retinopatia proliferativa) onde a participação adicionaria risco indevido.
- Qualquer doença sistémica grave ou instável (por exemplo, insuficiência cardíaca descompensada, hipertensão pulmonar grave) que, no julgamento do investigador, torne a participação no ensaio insegura.
Uso de Substâncias / Adesão
- Transtorno ativo por uso de substâncias (álcool ou drogas) que provavelmente interfira com a adesão, seguimento ou segurança materno/fetal.
- Qualquer condição (incluindo doença psiquiátrica significativa ou comprometimento cognitivo) que, na opinião do investigador, comprometa o consentimento informado, a adesão aos procedimentos do estudo ou o seguimento confiável.
Condução do Estudo / Considerações Éticas
- Participação concomitante noutro ensaio clínico intervencional que afete os resultados materno-fetais.
- Randomização anterior neste ensaio durante a gravidez atual.
- Qualquer outra razão que, no julgamento do investigador, torne a participante inadequada para o ensaio ou em risco aumentado, de modo que a participação não seja do seu melhor interesse.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Padrão de atendimento
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Padrão de atendimento
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Experimental: Terapia de Combinação (Aspirina & Lansoprazol)
Aspirina & Lansoprazol é tomado uma vez por dia à noite, de preferência 30-60 minutos após o jantar.
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Justificação: O lansoprazol é um inibidor da bomba de protões com um perfil de segurança materno-fetal estabelecido. Além da gastroproteção durante a terapia com aspirina, tem efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios que podem atuar sinergicamente com a aspirina para reduzir vias implicadas no parto pré-termo espontâneo. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de Participantes com diagnóstico de Parto Pré-termo antes das 37+0 semanas de gestação
Prazo: Às ou após 20+0 e antes de 37+0 semanas de gestação
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O endpoint primário é a incidência de parto pré-termo antes das 37+0 semanas de gestação, definido como o parto que ocorre às ou após as 20+0 e antes das 37+0 semanas de gestação, em participantes grávidas de alto risco identificadas por biomarcadores randomizadas para aspirina + lansoprazol versus o tratamento padrão.
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Às ou após 20+0 e antes de 37+0 semanas de gestação
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Incidência de parto pré-termo antes das 34+0 semanas de gestação.
Prazo: Antes das 34+0 semanas de gestação.
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Incidência de parto prematuro antes das 34+0 semanas de gestação.
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Antes das 34+0 semanas de gestação.
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Idade gestacional ao parto
Prazo: No parto
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Idade gestacional no parto, analisada como um resultado contínuo (semanas).
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No parto
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Incidência de distúrbios hipertensivos da gravidez, incluindo hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia e eclâmpsia.
Prazo: A partir das 20+0 e antes das 37+0 semanas de gestação
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Incidência de distúrbios hipertensivos da gravidez, incluindo hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia e eclâmpsia.
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A partir das 20+0 e antes das 37+0 semanas de gestação
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Incidência de restrição do crescimento fetal
Prazo: No momento do parto.
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Incidência de restrição do crescimento fetal, incluindo:
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No momento do parto.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Brice Gaudillière, MD, PhD, Stanford University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 84662
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Quem pode aceder:
Investigadores qualificados (por exemplo, investigadores académicos ou cientistas da indústria) com uma proposta metodologicamente sólida e experiência apropriada, após revisão e aprovação pela equipa do patrocinador/investigador do estudo.
O que podem aceder:
Dados de participantes individuais (IPD) anonimizados, subjacentes aos resultados dos desfechos primários e secundários, juntamente com documentação de suporte, como o protocolo do estudo, plano de análise estatística, dicionário de dados/livro de códigos e código analítico, conforme disponível.
Como será fornecido o acesso:
O acesso será concedido após submissão de um pedido escrito e proposta de investigação, conclusão de um acordo de utilização de dados (DUA) e confirmação de aprovação ou isenção pelo IRB/comitê de ética, conforme aplicável. Os utilizadores aprovados receberão acesso através de uma plataforma segura de partilha de dados ou transferência de ficheiros encriptados, com utilização limitada às análises aprovadas e sem tentativas de reidentificação permitidas.
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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