Nimotuzumab combiné au toripalimab et à la chimiothérapie pour le cancer localement avancé des amygdales

Critères d'inclusion :

1. Âgé de 18 à 80 ans (inclusivement), de sexe masculin ou féminin.
2. Confirmation histopathologique ou cytologique, et diagnostic de carcinome épidermoïde de l'amygdale (CEA) localement avancé résécable par imagerie par IRM.
3. Au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
4. Les sujets masculins sont éligibles s'ils acceptent de se conformer aux normes suivantes pendant le traitement et pendant au moins 180 jours après le dernier cycle de chimiothérapie :a) Interdiction de don de sperme ;ET• S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie habituel et préféré (abstinence à long terme et persistante) et accepter de maintenir l'abstinence ;OU• Accepter d'utiliser des mesures contraceptives, sauf confirmation d'azoospermie (vasectomie ou pour raisons médicales, voir Annexe 5), avec les détails suivants :→ Utiliser un préservatif masculin lors de rapports pénis-vagin avec une partenaire féminine en âge de procréer qui n'est pas actuellement enceinte, et la partenaire utilise une méthode contraceptive supplémentaire.Remarque : Les hommes dont les partenaires sont enceintes ou allaitantes doivent accepter soit de maintenir l'abstinence de rapports pénis-vagin à tout moment, soit d'utiliser un préservatif masculin pour chaque pénétration pénis-vagin.b) Les sujets masculins doivent également accepter d'utiliser un préservatif masculin lors de toute activité permettant l'éjaculation avec d'autres personnes, quel que soit leur sexe.c) Les méthodes contraceptives utilisées par les hommes doivent être conformes aux réglementations concernant la contraception dans la participation à la recherche clinique.
5. Les sujets féminins sont éligibles si elles ne sont pas enceintes ou n'allaitent pas, et remplissent au moins une des conditions suivantes :(1) Ne pas être une femme en âge de procréer (FEP) ;OU(2) Si FEP, utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (taux d'échec annuel <1 %) avec une faible dépendance de l'utilisateur, ou s'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et régulier (abstinence à long terme et persistante) pendant la période d'intervention et pendant au moins 210 jours après le dernier cycle de chimiothérapie, et accepter de ne pas donner d'ovocytes (ovules, oocytes) à autrui ni de congeler/conserver d'ovocytes pour des fins de reproduction personnelle pendant cette période.Les investigateurs évalueront la probabilité d'échec de la méthode contraceptive (c.-à-d. non-respect, initiation récente) par rapport à la première administration du traitement de l'étude.a) Les FEP doivent avoir un résultat négatif à un test de grossesse urinaire ou sérique hautement sensible (test urinaire ou sérique choisi selon les exigences réglementaires) dans les 24 heures (urine) ou 72 heures (sérum) avant la première administration du traitement de l'étude pour être incluses.Remarque :Si l'intervalle entre le test de grossesse de dépistage et la première administration de l'intervention de l'étude dépasse 24 heures (urine) ou 72 heures (sérum), un test de grossesse répété (urine ou sérum) doit être effectué, et le résultat doit être négatif pour que le sujet commence à recevoir le médicament de l'étude.b) Si un test urinaire est non concluant (par exemple, résultat incertain), un test de grossesse sérique est requis.Dans de tels cas, les sujets avec un résultat positif au test de grossesse sérique doivent être exclus.c) Les investigateurs sont responsables de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour réduire le risque d'inclure des femmes avec une grossesse précoce non détectée.d) Les méthodes contraceptives utilisées par les femmes doivent être conformes aux réglementations concernant la contraception dans la participation à la recherche clinique.
6. Score de l'état général de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 dans les 3 jours précédant la première administration de l'intervention de l'étude.
7. Preuve d'extension extranodale (EEN) dans les ganglions lymphatiques (confirmée par IRM, scanner ou pathologie).
8. Signature volontaire du formulaire de consentement éclairé écrit pour l'étude.
9. Durée de survie prévue ≥ 6 mois.
10. Fonction organique adéquate indiquée par les résultats des tests de laboratoire de dépistage.a) Paramètres hématologiques :Numération leucocytaire (GB) ≥ 4 × 10⁹/L ;Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L ;Numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L ;Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ;b) Fonction rénale :Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), ou clairance de la créatinine (ClCr) > 60 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) :Femme : ClCr = [(140 - âge) × poids corporel (kg) × 0,85] / (72 × Scr [mg/dL])Homme : ClCr = [(140 - âge) × poids corporel (kg) × 1,00] / (72 × Scr [mg/dL])c) Fonction hépatique :Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN ;Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN ;Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ;d) Fonction de coagulation :Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 ;Temps de prothrombine (TP) ou temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LSN.
11. Bonne observance et volonté de coopérer avec les procédures de suivi.

Critères d'exclusion :

1. Traitement systémique antérieur pour un cancer de l'amygdale avancé (métastatique) ou non résécable (localement avancé), à l'exception d'une thérapie néoadjuvante/adjuvante autorisée.La thérapie néoadjuvante/adjuvante doit avoir été terminée au moins 6 mois avant le diagnostic de maladie avancée et/ou non résécable.Les sujets ayant reçu une thérapie néoadjuvante/adjuvante antérieure et ayant une pathologie R2 après résection tumorale sont exclus.
2. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c.-à-d. agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs) au cours des 2 dernières années.Les thérapies de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou remplacement physiologique de corticostéroïdes pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) ne sont pas considérées comme un traitement systémique et sont autorisées.
3. Chirurgie majeure avant le début de l'intervention de l'étude avec une récupération inadéquate de la chirurgie et/ou des complications chirurgicales.
4. Traitement antérieur avec des agents anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou des médicaments ciblant d'autres récepteurs de cellules T stimulants ou co-inhibiteurs (par exemple, CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Traitement antérieur avec des agents ciblant l'EGFR.
6. Traitement antitumoral pour un cancer de l'amygdale avancé, y compris des médicaments expérimentaux, dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
7. Événements indésirables (EI) non résolus d'un traitement anticancéreux antérieur (c.-à-d. EI > grade 1 ou niveau de base).Les sujets avec une neuropathie ≤ grade 2 peuvent être éligibles selon l'évaluation de l'investigateur.
8. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement expérimental.Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la radiothérapie, être exempts de l'utilisation de corticostéroïdes et n'avoir aucun antécédent de pneumopathie radique.Une période de sevrage d'une semaine est autorisée pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) pour une maladie non du système nerveux central (SNC) (si jugée sûre par l'investigateur).Une période de sevrage de 2 semaines est requise pour les traitements de radiothérapie plus longs (> 2 semaines).
9. Administration de vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.Remarque : Les vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccins typhoïdiques.Les vaccins antigrippaux saisonniers administrés par injection sont généralement des vaccins à virus inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
10. Participation actuelle ou antérieure à une étude d'un médicament expérimental, ou utilisation d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude.Remarque : Les sujets ayant entré la phase de suivi d'une étude expérimentale sont éligibles pour participer à cette étude si au moins 4 semaines se sont écoulées depuis la dernière dose du médicament expérimental antérieur.
11. Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique à long terme par corticostéroïdes (dose dépassant 10 mg équivalent prednisone par jour) ou toute forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
12. Antécédent d'une autre tumeur maligne invasive qui a progressé ou nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.Remarque : Les sujets avec des antécédents de carcinome basocellulaire de la peau, de carcinome épidermoïde de la peau ou de carcinome in situ (par exemple, carcinome canalaire in situ du sein, carcinome in situ du col de l'utérus) ayant reçu un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
13. Réaction d'hypersensibilité sévère (> grade 3) au toripalimab, nimotuzumab, paclitaxel lié à l'albumine, carboplatine et/ou l'un de leurs excipients.
14. Antécédent de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant un traitement par corticostéroïdes, ou pneumopathie actuelle.
15. Infection active nécessitant un traitement systémique.
16. Antécédent connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
17. Tuberculose active connue (TB ; Mycobacterium tuberculosis).
18. Maladies concomitantes sévères et mal contrôlées (par exemple, insuffisance cardiaque, diabète sucré, hypertension, insuffisance hépatique, insuffisance rénale, maladie thyroïdienne, maladie psychiatrique, etc.).
19. Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant la première dose du médicament expérimental ou chirurgie planifiée pendant la période de l'étude.
20. Inadapté à la participation à l'étude selon l'évaluation de l'investigateur.
21. Refus de participer à l'étude ou incapacité à signer le formulaire de consentement éclairé.
22. Antécédent connu ou toute preuve de métastases du système nerveux central (SNC) et/ou de méningite carcinomateuse évalués par l'investigateur du site de l'étude.
23. Antécédent ou preuve de maladie, traitement ou valeurs de laboratoire anormales pouvant interférer avec les résultats de l'essai, empêcher une participation complète à l'étude (par exemple, déficience auditive), ou que l'investigateur estime ne pas être dans l'intérêt du sujet de participer.
24. Maladie psychiatrique connue ou trouble lié à l'usage de substances qui interférerait avec la capacité du sujet à se conformer aux exigences de l'étude.
25. Antécédent de transplantation tissulaire/organe solide allogénique.