Нимотузумаб в комбинации с торипалимом и химиотерапией при местно-распространенном раке миндалин

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 80 лет (включительно), любого пола.
2. Гистопатологически или цитологически подтвержденный и диагностированный как резектабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак миндалин (TSCC) по данным МРТ-визуализации.
3. По крайней мере одно измеримое поражение согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
4. Мужчины-участники могут быть включены, если они соглашаются соблюдать следующие стандарты во время лечения и в течение как минимум 180 дней после последнего цикла химиотерапии:а) Запрет на донорство спермы;И• Воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов как от обычного и предпочтительного образа жизни (длительное и постоянное воздержание) и согласиться сохранять воздержание;ИЛИ• Согласиться использовать контрацептивные меры, если не подтверждена азооспермия (вазэктомия или вторичная по медицинским причинам, см. Приложение 5), с деталями следующим образом:→ Использовать мужской презерватив при половом акте с женщиной репродуктивного возраста, которая в настоящее время не беременна, и партнерша использует дополнительный метод контрацепции.Примечание: Мужчины, чьи партнерши беременны или кормят грудью, должны согласиться либо полностью воздерживаться от половых контактов, либо использовать мужской презерватив при каждом половом акте.b)Мужчины-участники также должны согласиться использовать мужской презерватив во время любой активности, допускающей эякуляцию с другими лицами любого пола.c)Методы контрацепции, используемые мужчинами, должны соответствовать правилам контрацепции при участии в клинических исследованиях.
5. Женщины-участницы могут быть включены, если они не беременны и не кормят грудью, и соответствуют хотя бы одному из следующих условий:(1) Не являются женщинами детородного потенциала (WOCBP);ИЛИ(2) Если являются WOCBP, использовать высокоэффективный метод контрацепции (годовой показатель неудачи <1%) с низкой зависимостью от пользователя или воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов как от предпочтительного и регулярного образа жизни (долгосрочное и постоянное воздержание) в период вмешательства и в течение как минимум 210 дней после последнего цикла химиотерапии, и согласиться не донировать яйцеклетки (ооциты) другим или не замораживать/хранить яйцеклетки для личных репродуктивных целей в течение этого периода.Исследователи должны оценивать вероятность неудачи метода контрацепции (т.е. несоблюдение, недавнее начало) относительно первого введения исследуемого лечения.a)WOCBP должны иметь отрицательный результат высокочувствительного теста на беременность в моче или сыворотке (тест в моче или сыворотке выбран в соответствии с регуляторными требованиями) в течение 24 часов (моча) или 72 часов (сыворотка) до первого введения исследуемого лечения для включения.Примечание:Если интервал между скрининговым тестом на беременность и первым введением исследуемого вмешательства превышает 24 часа (моча) или 72 часа (сыворотка), необходимо повторить тест на беременность (моча или сыворотка), и результат должен быть отрицательным для того, чтобы участник начал получать исследуемый препарат.b)Если тест в моче неоднозначен (например, неясный результат), требуется тест на беременность в сыворотке.В таких случаях участники с положительным результатом теста на беременность в сыворотке должны быть исключены.c)Исследователи несут ответственность за проверку медицинского анамнеза, менструального анамнеза и недавней половой активности для снижения риска включения женщин с необнаруженной ранней беременностью.d)Методы контрацепции, используемые женщинами, должны соответствовать правилам контрацепции при участии в клинических исследованиях;
6. Оценка общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 в течение 3 дней до первого введения исследуемого вмешательства.
7. Доказательства экстранодального распространения (ENE) в лимфатических узлах (подтверждено МРТ, КТ или патологией).
8. Добровольное подписание письменной формы информированного согласия для исследования.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥6 месяцев.
10. Адекватная функция органов, как указано в результатах скрининговых лабораторных тестов.a)Гематологические параметры:Количество лейкоцитов (WBC) ≥4 × 10⁹/л;Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1.5 × 10⁹/л;Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л;Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л;b) Функция почек:Сывороточный креатинин ≤1.5 × верхней границы нормы (ULN), или клиренс креатинина (CrCl) >60 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта):Женщины: CrCl = [(140 - возраст) × масса тела (кг) × 0.85] / (72 × Scr [мг/дл])Мужчины: CrCl = [(140 - возраст) × масса тела (кг) × 1.00] / (72 × Scr [мг/дл])c) Функция печени:Общий билирубин сыворотки ≤1.5 × ULN;Аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2.5 × ULN;Аланинаминотрансфераза (ALT) ≤2.5 × ULN;d) Функция свертывания крови:Международное нормализованное отношение (INR) ≤1.5;Протромбиновое время (PT) или активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) ≤1.5 × ULN.
11. Хорошая приверженность и готовность сотрудничать с процедурами последующего наблюдения.

Критерии исключения:

1. Предыдущая системная терапия по поводу распространенного (метастатического) или нерезектабельного (местно-распространенного) рака миндалин, за исключением разрешенной неоадъювантной/адъювантной терапии.Неоадъювантная/адъювантная терапия должна быть завершена как минимум за 6 месяцев до диагностики распространенного и/или нерезектабельного заболевания.Участники, которые получали предыдущую неоадъювантную/адъювантную терапию и имели патологию R2 после резекции опухоли, исключаются.
2. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии (т.е. модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов) в течение последних 2 лет.Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая замена кортикостероидов при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системной терапией и разрешена.
3. Крупная операция до начала исследуемого вмешательства с недостаточным восстановлением после операции и/или хирургическими осложнениями.
4. Предыдущее лечение анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентами, или препаратами, нацеленными на другие стимулирующие или ко-ингибирующие T-клеточные рецепторы (например, CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Предыдущее лечение агентами, нацеленными на EGFR.
6. Противопухолевая терапия по поводу распространенного рака миндалин, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до включения.
7. Неразрешенные нежелательные явления (НЯ) от предыдущей противораковой терапии (т.е. НЯ > степени 1 или исходного уровня).Участники с нейропатией ≤ степени 2 могут быть включены на основании оценки исследователя.
8. Лучевая терапия в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.Участники должны были восстановиться от всех токсичностей, связанных с лучевой терапией, не использовать кортикостероиды и не иметь истории лучевого пневмонита.Допускается период вымывания в 1 неделю для паллиативной лучевой терапии (≤2 недели лучевой терапии) при заболевании, не затрагивающем центральную нервную систему (ЦНС) (если исследователь считает это безопасным).Для более длительных курсов лучевой терапии (>2 недель) требуется период вымывания в 2 недели.
9. Введение живых вакцин в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.Примечание: Живые вакцины включают, но не ограничиваются: корь, паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай, желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшнотифозные вакцины.Сезонные вакцины против гриппа, вводимые инъекцией, обычно являются инактивированными вирусными вакцинами и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.
10. Текущее или предыдущее участие в исследовании исследуемого препарата или использование исследуемого устройства в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.Примечание: Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения в исследовательском исследовании, могут участвовать в этом исследовании, если прошло как минимум 4 недели с момента последней дозы предыдущего исследуемого препарата.
11. Диагноз иммунодефицита или получение длительной системной кортикостероидной терапии (доза превышает 10 мг эквивалента преднизона в день) или любой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
12. История другого инвазивного злокачественного новообразования, которое прогрессировало или требовало активного лечения в течение последних 3 лет.Примечание: Участники с историей базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ (например, протоковая карцинома in situ молочной железы, карцинома in situ шейки матки), которые получили потенциально излечивающее лечение, не исключаются.
13. Тяжелая реакция гиперчувствительности (> степени 3) к торипалимабу, нимотузумабу, альбумин-связанному паклитакселу, карбоплатину и/или любому из их вспомогательных веществ.
14. История (неинфекционного) пневмонита, требующего терапии кортикостероидами, или текущий пневмонит.
15. Активная инфекция, требующая системной терапии.
16. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
17. Известный активный туберкулез (ТБ; Mycobacterium tuberculosis).
18. Тяжелые, плохо контролируемые сопутствующие заболевания (например, сердечная недостаточность, сахарный диабет, гипертония, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, заболевания щитовидной железы, психические заболевания и т.д.).
19. Крупная операция в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или запланированная операция в период исследования.
20. Непригодность для участия в исследовании по оценке исследователя.
21. Нежелание участвовать в исследовании или неспособность подписать форму информированного согласия.
22. Известная история или любые доказательства метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) и/или канцероматозного менингита по оценке исследователя на месте исследования.
23. История или признаки заболевания, лечения или аномальных лабораторных значений, которые могут повлиять на результаты испытания, препятствовать полному участию в исследовании (например, нарушение слуха), или которые, по мнению исследователя, не будут в интересах участника для участия.
24. Известное психическое заболевание или расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, которое будет мешать способности участника соблюдать требования исследования.
25. История аллогенной трансплантации тканей/твердых органов.