Nimotuzumab kombineret med Toripalimab og kemoterapi til lokal avanceret tonsilkræft

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 til 80 år (inklusiv 18 og 80 år), af begge køn.
2. Histopatologisk eller cytologisk bekræftet og diagnosticeret som resektabel lokal avanceret tonsilcarcinom (TSCC) ved MR-scanning.
3. Mindst én målebar læsion i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
4. Mandlige forsøgspersoner er berettigede, hvis de accepterer at overholde følgende standarder under behandlingen og i mindst 180 dage efter sidste kemoterapicyklus: a) Forbud mod sæddonation; OG • Afholdenhed fra heteroseksuel samleje som en sædvanlig og foretrukken livsstil (langvarig og vedvarende afholdenhed) og acceptere at opretholde afholdenhed; ELLER • Acceptere at anvende præventionsmetoder, medmindre der bekræftes azospermi (vasektomi eller sekundært til medicinske årsager, se bilag 5), med detaljer som følger: → Anvend et kondom under penil-vaginalt samleje med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, og partneren anvender en yderligere præventionsmetode. Bemærk: Mænd, hvis partnere er gravide eller ammer, skal acceptere enten at opretholde afholdenhed fra penil-vaginalt samleje til enhver tid eller anvende et kondom ved hver penil-vaginal penetration. b) Mandlige forsøgspersoner skal også acceptere at anvende et kondom under enhver aktivitet, der tillader ejakulation med andre af ethvert køn. c) Præventionsmetoder anvendt af mænd skal overholde forskrifter om prævention ved deltagelse i klinisk forskning.
5. Kvindelige forsøgspersoner er berettigede, hvis de ikke er gravide eller ammer, og opfylder mindst én af følgende betingelser: (1) Ikke en kvinde med fødedygtighedspotentiale (WOCBP); ELLER (2) Hvis en WOCBP, anvende en højeffektiv præventionsmetode (årlig fiaskorate <1%) med lav brugerafhængighed, eller afholde sig fra heteroseksuel samleje som en foretrukken og regelmæssig livsstil (langvarig og vedvarende afholdenhed) under interventionsperioden og i mindst 210 dage efter sidste kemoterapicyklus, og acceptere ikke at donere æg (oocytter) til andre eller fryse/opbevare æg til personlige reproduktionsformål i denne periode. Undersøgere skal vurdere sandsynligheden for præventionsmetodefiasko (dvs. manglende overholdelse, nylig påbegyndelse) i forhold til første administration af studiemedikament. a) WOCBP skal have et negativt resultat på en højsensitiv urin- eller serumgraviditetstest (urin- eller serumtest valgt efter regulatoriske krav) inden for 24 timer (urin) eller 72 timer (serum) før første administration af studiemedikament for at blive inkluderet. Bemærk: Hvis intervallet mellem screeningsgraviditetstesten og første administration af studieintervention overstiger 24 timer (urin) eller 72 timer (serum), skal en gentaget graviditetstest (urin eller serum) udføres, og resultatet skal være negativt for at forsøgspersonen kan begynde at modtage studiemedikament. b) Hvis en urintest er uafklaret (f.eks. uklart resultat), kræves en serumgraviditetstest. I sådanne tilfælde skal forsøgspersoner med et positivt serumgraviditetstestresultat udelukkes. c) Undersøgere er ansvarlige for at gennemgå medicinsk historik, menstruationshistorik og nylig seksuel aktivitet for at reducere risikoen for at inkludere kvinder med uopdaget tidlig graviditet. d) Præventionsmetoder anvendt af kvinder skal overholde forskrifter om prævention ved deltagelse i klinisk forskning.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score på 0-2 inden for 3 dage før første administration af studieintervention.
7. Bevis for ekstranodal udvidelse (ENE) i lymfeknuder (bekræftet ved MR, CT eller patologi).
8. Frivilligt underskriver det skriftlige informerede samtykke til studiet.
9. Forventet overlevelses tid ≥6 måneder.
10. Tilstrækkelig organfunktion som angivet af screeningslaboratorieresultater. a) Hematologiske parametre: Hvid blodlegeme (WBC) tælling ≥4 × 10⁹/L; Absolut neutrofil tælling (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; Plade tælling ≥100 × 10⁹/L; Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L; b) Nyre funktion: Serum kreatinin ≤1,5 × øvre grænse for normal (ULN), eller kreatinin clearance (CrCl) >60 mL/min (beregnet ved brug af Cockcroft-Gault formlen): Kvinde: CrCl = [(140 - alder) × kropsvægt (kg) × 0,85] / (72 × Scr [mg/dL]) Mand: CrCl = [(140 - alder) × kropsvægt (kg) × 1,00] / (72 × Scr [mg/dL]) c) Lever funktion: Serum total bilirubin ≤1,5 × ULN; Aspartat aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN; Alanin aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN; d) Koagulations funktion: International Normaliseret Ratio (INR) ≤1,5; Protrombin tid (PT) eller aktiveret partiel tromboplastin tid (APTT) ≤1,5 × ULN.
11. God overholdelse og villighed til at samarbejde med opfølgningsprocedurer.

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere systemisk behandling for avanceret (metastatisk) eller ikke-resektabel (lokal avanceret) tonsilkræft, bortset fra tilladt neoadjuvant/adjuvant behandling. Neoadjuvant/adjuvant behandling skal have været afsluttet mindst 6 måneder før diagnosen af avanceret og/eller ikke-resektabel sygdom. Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere neoadjuvant/adjuvant behandling og havde R2 patologi efter tumorresektion, udelukkes.
2. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (dvs. sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immundæmpende lægemidler) inden for de sidste 2 år. Erstatningsterapier (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling og er tilladt.
3. Større kirurgi før påbegyndelse af studieintervention med utilstrækkelig bedring fra kirurgi og/eller kirurgiske komplikationer.
4. Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 midler, eller lægemidler rettet mod andre stimulerende eller co-hæmmende T-celle receptorer (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Tidligere behandling med EGFR-målrettede midler.
6. Anti-tumor behandling for avanceret tonsilkræft, inklusive undersøgelseslægemidler, inden for 4 uger før inklusion.
7. Uopklarede bivirkninger (AEs) fra tidligere anti-kræft behandling (dvs. AEs > Grad 1 eller baseline). Forsøgspersoner med neuropati ≤ Grad 2 kan være berettigede baseret på undersøgerens vurdering.
8. Strålebehandling inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have bedret sig fra alle strålebehandlingsrelaterede toksiciteter, være fri for kortikosteroidbrug og have ingen historik for strålingspneumonitis. En 1-ugers udvaskningsperiode er tilladt for palliativ strålebehandling (≤2 ugers strålebehandling) for ikke-central nervesystem (CNS) sygdom (hvis vurderet sikkert af undersøgeren). En 2-ugers udvaskningsperiode kræves for længere strålebehandlingsforløb (>2 uger).
9. Administration af levende vacciner inden for 30 dage før første dosis af studielægemiddel. Bemærk: Levende vacciner inkluderer, men er ikke begrænset til: mæslinger, fåresyge, røde hunde, vandkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvacciner. Sæsoninfluenzavacciner administreret ved injektion er generelt inaktiverede virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
10. Nuværende eller tidligere deltagelse i et studie af et undersøgelseslægemiddel, eller brug af et undersøgelsesudstyr inden for 4 uger før første dosis af studielægemiddel. Bemærk: Forsøgspersoner, der er gået ind i opfølgningsfasen af et undersøgelsesstudie, er berettigede til at deltage i dette studie, hvis der er gået mindst 4 uger siden sidste dosis af det tidligere undersøgelseslægemiddel.
11. Diagnose af immundefekt eller modtagelse af langvarig systemisk kortikosteroidbehandling (dosis overstiger 10 mg prednisonækvivalent pr. dag) eller enhver form for immundæmpende behandling inden for 7 dage før første dosis af studielægemiddel.
12. Historik for en anden invasiv malignitet, der er progressiv eller krævede aktiv behandling inden for de sidste 3 år. Bemærk: Forsøgspersoner med historik for hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom eller carcinoma in situ (f.eks. ductal carcinoma in situ i brystet, cervical carcinoma in situ), der har modtaget potentielt kurativ behandling, udelukkes ikke.
13. Alvorlig overfølsomhedsreaktion (> Grad 3) over for toripalimab, nimotuzumab, albuminbundet paclitaxel, carboplatin og/eller enhver af deres hjælpestoffer.
14. Historik for (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede kortikosteroidbehandling, eller nuværende pneumonitis.
15. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling.
16. Kendt historik for human immundefekt virus (HIV) infektion.
17. Kendt aktiv tuberkulose (TB; Mycobacterium tuberculosis).
18. Alvorlige, dårligt kontrollerede samtidige sygdomme (f.eks. hjertesvigt, diabetes mellitus, hypertension, leversvigt, nyresvigt, thyreoideasygdom, psykisk sygdom osv.).
19. Større kirurgi inden for 30 dage før første dosis af undersøgelseslægemiddel eller planlagt kirurgi under studieperioden.
20. Uegnet til studiedeltagelse som vurderet af undersøgeren.
21. Uvillighed til at deltage i studiet eller manglende evne til at underskrive det informerede samtykke.
22. Kendt historik eller ethvert bevis for central nervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis som vurderet af studieundersøgeren.
23. Historik eller bevis for sygdom, behandling eller abnorme laboratorieværdier, der kan forstyrre forsøgsresultater, forhindre fuld deltagelse i studiet (f.eks. høretab), eller som undersøgeren mener ikke ville være i forsøgspersonens bedste interesse at deltage.
24. Kendt psykisk sygdom eller substansmisbrugsforstyrrelse, der ville forstyrre forsøgspersonens evne til at overholde studiekrav.
25. Historik for allogen væv/solid organtransplantation.