Nimotuzumab combinato con Toripalimab e chemioterapia per il tumore tonsillare localmente avanzato

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 80 anni (inclusi i 18 e gli 80 anni), di entrambi i sessi.
2. Carcinoma squamocellulare tonsillare (TSCC) localmente avanzato resecabile, confermato istopatologicamente o citologicamente e diagnosticato mediante imaging con risonanza magnetica (MRI).
3. Almeno una lesione misurabile secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) Versione 1.1.
4. I soggetti di sesso maschile sono idonei se accettano di rispettare i seguenti standard durante il trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia:a) Divieto di donazione di spermatozoi;E• Astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita abituale e preferito (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di mantenere l'astinenza;O• Accettare di utilizzare misure contraccettive a meno che non sia confermata l'azoospermia (vasectomia o secondaria a motivi medici, vedi Appendice 5), con i dettagli seguenti:→ Utilizzare un preservativo maschile durante il rapporto penile-vaginale con una partner in età fertile non attualmente incinta, e la partner utilizza un metodo contraccettivo aggiuntivo.Nota: I maschi le cui partner sono incinte o in allattamento devono accettare di mantenere l'astinenza dai rapporti penile-vaginali in ogni momento o utilizzare un preservativo maschile per ogni penetrazione penile-vaginale.b)I soggetti di sesso maschile devono inoltre accettare di utilizzare un preservativo maschile durante qualsiasi attività che permetta l'eiaculazione con altri di qualsiasi genere.c)I metodi contraccettivi utilizzati dai maschi devono conformarsi alle normative riguardanti la contraccezione nella partecipazione alla ricerca clinica.
5. Le soggetti di sesso femminile sono idonee se non sono incinte o in allattamento e soddisfano almeno una delle seguenti condizioni:(1) Non essere una donna in età fertile (WOCBP);O(2) Se una WOCBP, utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento annuo <1%) con bassa dipendenza dall'utente, o astenersi dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e regolare (astinenza a lungo termine e persistente) durante il periodo di intervento e per almeno 210 giorni dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, e accettare di non donare ovociti (uova, oociti) ad altri o congelare/conservare ovociti per scopi riproduttivi personali durante questo periodo.Gli investigatori valuteranno la probabilità di fallimento del metodo contraccettivo (cioè, non conformità, inizio recente) rispetto alla prima somministrazione del trattamento in studio.a)Le WOCBP devono avere un risultato negativo in un test di gravidanza altamente sensibile su urina o siero (test su urina o siero selezionato in base ai requisiti normativi) entro 24 ore (urina) o 72 ore (siero) prima della prima somministrazione del trattamento in studio per essere arruolate.Nota:Se l'intervallo tra il test di gravidanza di screening e la prima somministrazione dell'intervento in studio supera le 24 ore (urina) o le 72 ore (siero), deve essere eseguito un test di gravidanza ripetuto (urina o siero), e il risultato deve essere negativo affinché il soggetto inizi a ricevere il farmaco in studio.b)Se un test delle urine è inconcludente (ad esempio, risultato poco chiaro), è richiesto un test di gravidanza su siero.In tali casi, i soggetti con un risultato positivo del test di gravidanza su siero devono essere esclusi.c)Gli investigatori sono responsabili della revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di arruolare donne con gravidanza precoce non rilevata.d)I metodi contraccettivi utilizzati dalle femmine devono conformarsi alle normative riguardanti la contraccezione nella partecipazione alla ricerca clinica;
6. Punteggio di Performance Status del Gruppo Cooperativo di Oncologia Orientale (ECOG) di 0-2 entro 3 giorni prima della prima somministrazione dell'intervento in studio.
7. Evidenza di estensione extranodale (ENE) nei linfonodi (confermata da MRI, TC o patologia).
8. Firma volontaria del modulo di consenso informato scritto per lo studio.
9. Tempo di sopravvivenza previsto ≥6 mesi.
10. Funzione d'organo adeguata come indicato dai risultati dei test di laboratorio di screening.a)Parametri ematologici:Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥4 × 10⁹/L;Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;Conta delle piastrine ≥100 × 10⁹/L;Emoglobina (Hb) ≥90 g/L;b) Funzione renale:Creatinina sierica ≤1,5 × limite superiore del normale (ULN), o clearance della creatinina (CrCl) >60 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault):Femmina: CrCl = [(140 - età) × peso corporeo (kg) × 0,85] / (72 × Scr [mg/dL])Maschio: CrCl = [(140 - età) × peso corporeo (kg) × 1,00] / (72 × Scr [mg/dL])c) Funzione epatica:Bilirubina totale sierica ≤1,5 × ULN;Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN;Alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN;d) Funzione coagulativa:Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤1,5;Tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1,5 × ULN.
11. Buona compliance e disponibilità a cooperare con le procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Terapia sistemica precedente per carcinoma tonsillare avanzato (metastatico) o non resecabile (localmente avanzato), tranne la terapia neoadiuvante/adiuvante consentita.La terapia neoadiuvante/adiuvante deve essere stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di malattia avanzata e/o non resecabile.Sono esclusi i soggetti che hanno ricevuto precedente terapia neoadiuvante/adiuvante e hanno avuto patologia R2 dopo resezione tumorale.
2. Malattia autoimmune attiva che richiede terapia sistemica (cioè, agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) negli ultimi 2 anni.Le terapie sostitutive (ad esempio, tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate terapia sistemica e sono consentite.
3. Chirurgia maggiore prima dell'inizio dell'intervento in studio con recupero inadeguato dalla chirurgia e/o complicanze chirurgiche.
4. Trattamento precedente con agenti anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o farmaci che mirano ad altri recettori delle cellule T stimolatori o co-inibitori (ad esempio, CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Trattamento precedente con agenti mirati all'EGFR.
6. Terapia antitumorale per carcinoma tonsillare avanzato, inclusi farmaci sperimentali, entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
7. Eventi avversi (AE) non risolti da precedente terapia anticancro (cioè, AE > Grado 1 o baseline).I soggetti con neuropatia ≤ Grado 2 possono essere idonei in base alla valutazione dell'investigatore.
8. Radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento sperimentale.I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alla radioterapia, essere privi di uso di corticosteroidi e non avere una storia di polmonite da radiazioni.È consentito un periodo di washout di 1 settimana per radioterapia palliativa (≤2 settimane di radioterapia) per malattia non del sistema nervoso centrale (CNS) (se ritenuto sicuro dall'investigatore).È richiesto un periodo di washout di 2 settimane per cicli di radioterapia più lunghi (>2 settimane).
9. Somministrazione di vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.Nota: I vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette-Guérin (BCG) e vaccini contro il tifo.I vaccini antinfluenzali stagionali somministrati per iniezione sono generalmente vaccini a virus inattivati e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad esempio, FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
10. Partecipazione attuale o precedente a uno studio di un farmaco sperimentale, o uso di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.Nota: I soggetti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale sono idonei a partecipare a questo studio se sono passate almeno 4 settimane dall'ultima dose del precedente farmaco sperimentale.
11. Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia corticosteroidea sistemica a lungo termine (dose superiore a 10 mg equivalente di prednisone al giorno) o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
12. Storia di un'altra neoplasia invasiva che è progressiva o ha richiesto trattamento attivo negli ultimi 3 anni.Nota: Non sono esclusi i soggetti con una storia di carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma squamocellulare cutaneo o carcinoma in situ (ad esempio, carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma cervicale in situ) che hanno ricevuto trattamento potenzialmente curativo.
13. Reazione di ipersensibilità grave (> Grado 3) a toripalimab, nimotuzumab, paclitaxel legato all'albumina, carboplatino e/o qualsiasi loro eccipiente.
14. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto terapia corticosteroidea, o polmonite attuale.
15. Infezione attiva che richiede terapia sistemica.
16. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
17. Tubercolosi attiva nota (TB; Mycobacterium tuberculosis).
18. Malattie concomitanti gravi e scarsamente controllate (ad esempio, insufficienza cardiaca, diabete mellito, ipertensione, insufficienza epatica, insufficienza renale, malattia tiroidea, malattia psichiatrica, ecc.).
19. Chirurgia maggiore entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale o chirurgia pianificata durante il periodo di studio.
20. Inappropriatezza per la partecipazione allo studio come valutato dall'investigatore.
21. Mancata volontà di partecipare allo studio o incapacità di firmare il modulo di consenso informato.
22. Storia nota o qualsiasi evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale (CNS) e/o meningite carcinomatosa come valutato dall'investigatore del sito di studio.
23. Storia o evidenza di malattia, trattamento o valori di laboratorio anormali che possono interferire con i risultati della sperimentazione, impedire la piena partecipazione allo studio (ad esempio, deficit uditivo), o che l'investigatore ritiene non sarebbero nel migliore interesse del soggetto partecipare.
24. Malattia psichiatrica nota o disturbo da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del soggetto di rispettare i requisiti dello studio.
25. Storia di trapianto di tessuto/organo solido allogenico.