Nimotuzumab kombinálása Toripalimabbal és kemoterápiával lokálisan előrehaladott manduladaganat esetén

Bevonási kritériumok:

1. 18–80 éves korú (beleértve a 18 és 80 éveseket is), bármely nemű.
2. Hisztopatológiailag vagy citológiailag igazolt és MRI-képalkotással reszekálható lokálisan előrehaladott mandulasquamosus sejtes karcinómaként (TSCC) diagnosztizált.
3. Legalább egy mérhető lézió a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 verziója szerint.
4. A férfi alanyok jogosultak, ha beleegyeznek a következő szabályok betartásába a kezelés alatt és a kemoterápia utolsó ciklusát követő legalább 180 napig:a) Spermaadományozás tilalma;ÉS• Tartózkodnak heteroszexuális közösüléstől szokásos és előnyben részesített életmódként (hosszú távú és folyamatos tartózkodás), és vállalják a tartózkodás fenntartását;VAGY• Beleegyeznek a fogamzásgátló intézkedések alkalmazásába, hacsak nem igazoltan aszpermiásak (veszektómia vagy orvosi okok miatt, lásd 5. függelék), részletek szerint:→ Férfi kondomot használnak pénisz-hüvelyi közösülés során egy nem terhes, gyermekvállalásra képes női partnerrel, aki további fogamzásgátló módszert alkalmaz.Megjegyzés: Azok a férfiak, akiknek partnere terhes vagy szoptat, vállalják, hogy vagy mindig tartózkodnak a pénisz-hüvelyi közösüléstől, vagy minden egyes pénisz-hüvelyi behatoláskor férfi kondomot használnak.b) A férfi alanyoknak vállalniuk kell férfi kondom használatát minden olyan tevékenység során, amely ejakulációt eredményezhet bármely nemű más személlyel.c) A férfiak által alkalmazott fogamzásgátló módszereknek meg kell felelniük a klinikai kutatási részvétellel kapcsolatos fogamzásgátlási előírásoknak.
5. A női alanyok jogosultak, ha nem terhesek vagy szoptatnak, és legalább egyet teljesítenek a következő feltételek közül:(1) Nem gyermekvállalásra képes nő (WOCBP);VAGY(2) Ha WOCBP, nagyon hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak (éves kudarcarány <1%), amely alacsony felhasználói függőséggel jár, vagy tartózkodnak heteroszexuális közösüléstől előnyben részesített és rendszeres életmódként (hosszú távú és folyamatos tartózkodás) az intervenció időtartama alatt és a kemoterápia utolsó ciklusát követő legalább 210 napig, és vállalják, hogy ezen időszak alatt nem adnak ova (petesejt, oocita) másoknak, vagy nem fagyasztanak/tárolnak ova saját reprodukciós célokra. A vizsgálók értékelniük kell a fogamzásgátló módszer kudarcának valószínűségét (pl. nem betartás, új kezdés) a vizsgálati kezelés első beadásához képest.a) A WOCBP-nek negatív eredményű, nagyon érzékeny vizelet- vagy szérum terhességi tesztet (a szabályozási követelményeknek megfelelően kiválasztott vizelet- vagy szérumteszt) kell végezni a vizsgálati kezelés első beadását megelőző 24 órán (vizelet) vagy 72 órán (szérum) belül a bevonáshoz.Megjegyzés: Ha a szűrő terhességi teszt és a vizsgálati intervenció első beadása közötti idő meghaladja a 24 órát (vizelet) vagy 72 órát (szérum), ismételt terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, és az eredménynek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszer szedését.b) Ha egy vizeletteszt nem egyértelmű (pl. tisztázatlan eredmény), szérum terhességi teszt szükséges. Ilyen esetekben a pozitív szérum terhességi teszt eredménnyel rendelkező alanyokat ki kell zárni.c) A vizsgálatok felelősek az anamnézis, menstruációs történet és legutóbbi szexuális aktivitás áttekintéséért, hogy csökkentsék a nem észlelt korai terhességgel rendelkező nők bevonásának kockázatát.d) A nők által alkalmazott fogamzásgátló módszereknek meg kell felelniük a klinikai kutatási részvétellel kapcsolatos fogamzásgátlási előírásoknak;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot pontszám 0-2 a vizsgálati intervenció első beadását megelőző 3 napon belül.
7. Extranodális kiterjedés (ENE) bizonyíték a nyirokcsomókban (MRI, CT vagy patológia által igazolt).
8. Önkéntesen aláírja a vizsgálathoz szükséges írásbeli tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot.
9. Várható élettartam ≥6 hónap.
10. Megfelelő szervfunkció a szűrési laboratóriumi vizsgálati eredmények alapján.a) Hematológiai paraméterek:Fehérvérsejt (WBC) szám ≥4 × 10⁹/L;Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;Trombocita szám ≥100 × 10⁹/L;Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L;b) Vesefunkció:Szérum kreatinin ≤1,5 × felső határérték (ULN), vagy kreatinin clearance (CrCl) >60 mL/perc (Cockcroft-Gault formula alapján számolva):Nő: CrCl = [(140 - életkor) × testsúly (kg) × 0,85] / (72 × Scr [mg/dL])Férfi: CrCl = [(140 - életkor) × testsúly (kg) × 1,00] / (72 × Scr [mg/dL])c) Májfunkció:Szérum teljes bilirubin ≤1,5 × ULN;Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5 × ULN;Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × ULN;d) Véralvadási funkció:International Normalized Ratio (INR) ≤1,5;Protrombinidő (PT) vagy aktivált részleges tromboplasztinidő (APTT) ≤1,5 × ULN.
11. Jó kompliancia és hajlandóság az utókövetési eljárásokkal való együttműködésre.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi szisztémás kezelés előrehaladott (metasztatikus) vagy nem reszekálható (lokálisan előrehaladott) mandularák esetén, kivéve a megengedett neoadjuváns/adjuváns terápiát. A neoadjuváns/adjuváns terápiát legalább 6 hónappal az előrehaladott és/vagy nem reszekálható betegség diagnózisa előtt kellett befejezni. Azok az alanyok, akik korábban neoadjuváns/adjuváns terápiát kaptak, és R2 patológiával rendelkeztek a tumor reszekciója után, ki vannak zárva.
2. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényel (pl. betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek) az elmúlt 2 évben. A pótló terápiák (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid pótlás mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem számítanak szisztémás kezelésnek, és megengedettek.
3. Nagy műtét a vizsgálati intervenció kezdete előtt, a műtétből való nem megfelelő felépüléssel és/vagy műtéti szövődményekkel.
4. Korábbi kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel, vagy más stimuláló vagy ko-inhibitóros T-sejtreceptorokat célzó gyógyszerekkel (pl. CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Korábbi kezelés EGFR-célzott szerekkel.
6. Előrehaladott mandularák elleni antineopláziás terápia, beleértve a vizsgálati gyógyszereket, a bevonást megelőző 4 héten belül.
7. Nem feloldódott mellékhatások (AEs) korábbi rákkal szembeni kezelésből (pl. AEs > 1. fokozat vagy alapvonal). A ≤2. fokozatú neuropátiával rendelkező alanyok a vizsgáló értékelése alapján jogosultak lehetnek.
8. Sugárterápia a vizsgálati kezelés kezdete előtti 2 héten belül. Az alanyoknak fel kell épülniük az összes sugárterápiával kapcsolatos toxicitásból, nem szabad kortikoszteroidot használniuk, és nem lehet sugárpneumonitis előzményük. Megengedett 1 heti kimosási időszak palliatív sugárterápia esetén (≤2 hét sugárterápia) nem központi idegrendszeri (CNS) betegségre (ha a vizsgáló szerint biztonságos). Hosszabb sugárterápiás kurzusok (>2 hét) esetén 2 hetes kimosási időszak szükséges.
9. Élő oltóanyag beadása a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.Megjegyzés: Az élő oltóanyagok közé tartoznak, de nem kizárólagosan: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő/herpes zoster, sárgaláz, veszettség, bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz oltóanyagok. Az injekcióval beadott szezonális influenza oltóanyagok általában inaktivált vírus oltóanyagok és megengedettek; azonban az orrba adott influenza oltóanyagok (pl. FluMist) élő, gyengített vírus oltóanyagok, és nem megengedettek.
10. Jelenlegi vagy korábbi részvétel egy vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos vizsgálatban, vagy vizsgálati eszköz használata a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül.Megjegyzés: Azok az alanyok, akik egy vizsgálati vizsgálat utókövetési fázisába léptek, jogosultak ebben a vizsgálatban való részvételre, ha legalább 4 hét telt el az előző vizsgálati gyógyszer utolsó adagja óta.
11. Immunhiány diagnózisa vagy hosszú távú szisztémás kortikoszteroid terápia (napi 10 mg prednizolon ekvivalens dózist meghaladó) vagy bármilyen immunszuppresszív terápia a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
12. Egyéb invazív malignitás előzménye, amely progresszív volt vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben.Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknek bőr basalisejtes karcinóma, bőr squamosus sejtes karcinóma vagy carcinoma in situ (pl. emlő ductalis carcinoma in situ, méhnyak carcinoma in situ) előzménye van, és potenciálisan gyógyító kezelést kaptak, nincsenek kizárva.
13. Súlyos túlérzékenységi reakció (>3. fokozat) a toripalimab, nimotuzumab, albumin-kötött paclitaxel, karboplatin és/vagy bármelyik segédanyaguk iránt.
14. (Nem fertőző) pneumonitis előzmény, amely kortikoszteroid terápiát igényelt, vagy jelenlegi pneumonitis.
15. Aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel.
16. Ismert emberi immunhiány vírus (HIV) fertőzés előzmény.
17. Ismert aktív tuberkulózis (TB; Mycobacterium tuberculosis).
18. Súlyos, rosszul kontrollált egyidejű betegségek (pl. szívelégtelenség, diabetes mellitus, hypertonia, máj- vagy veseelégtelenség, pajzsmirigybetegség, pszichiátriai betegség stb.).
19. Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül vagy tervezett műtét a vizsgálati időszak alatt.
20. A vizsgáló értékelése szerint nem megfelelő a vizsgálati részvételre.
21. Nem hajlandó a vizsgálatban való részvételre vagy képtelen aláírni a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot.
22. Ismert előzmény vagy bármilyen bizonyíték központi idegrendszeri (CNS) áttétekre és/vagy carcinomatosus meningitisre a vizsgálati helyszín vizsgálója által értékelve.
23. Betegség, kezelés vagy abnormális laboratóriumi értékek előzménye vagy bizonyítéka, amelyek zavarhatják a vizsgálati eredményeket, megakadályozhatják a teljes részvételt a vizsgálatban (pl. halláskárosodás), vagy amelyekről a vizsgáló úgy véli, hogy nem lennének az alany legjobb érdekeiben a részvétellel.
24. Ismert pszichiátriai betegség vagy szerhasználati zavar, amely akadályozná az alany képességét a vizsgálati követelmények betartására.
25. Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció előzménye.