Nimotuzumab w połączeniu z toripalimabem i chemioterapią w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka migdałka podniebiennego

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 80 lat (włącznie), niezależnie od płci.
2. Histopatologiczne lub cytologiczne potwierdzenie oraz rozpoznanie resekcyjnego miejscowo zaawansowanego płaskonabłonkowego raka migdałka podniebiennego (TSCC) w badaniu rezonansu magnetycznego (MRI).
3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) w wersji 1.1.
4. Mężczyźni kwalifikują się, jeśli zgadzają się przestrzegać następujących standardów podczas leczenia i przez co najmniej 180 dni po ostatnim cyklu chemioterapii:a) Zakaz oddawania nasienia;ORAZ• Powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych jako zwyczajowego i preferowanego stylu życia (długotrwała i trwała abstynencja) oraz zgoda na utrzymanie abstynencji;LUB• Zgoda na stosowanie środków antykoncepcyjnych, chyba że potwierdzono azoospermię (wazektomia lub wtórną z przyczyn medycznych, patrz Załącznik 5), ze szczegółami jak poniżej:→ Używanie prezerwatywy męskiej podczas stosunku prącia z pochwą z partnerką w wieku rozrodczym, która nie jest obecnie w ciąży, przy czym partnerka stosuje dodatkową metodę antykoncepcji.Uwaga: Mężczyźni, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, muszą zgodzić się albo na całkowitą abstynencję od stosunków prącia z pochwą, albo na używanie prezerwatywy męskiej przy każdej penetracji prącia do pochwy.b) Mężczyźni muszą również zgodzić się na używanie prezerwatywy męskiej podczas każdej aktywności umożliwiającej ejakulację z osobami dowolnej płci.c) Metody antykoncepcji stosowane przez mężczyzn muszą być zgodne z przepisami dotyczącymi antykoncepcji w badaniach klinicznych.
5. Kobiety kwalifikują się, jeśli nie są w ciąży ani nie karmią piersią oraz spełniają co najmniej jeden z poniższych warunków:(1) Nie są kobietami w wieku rozrodczym (WOCBP);LUB(2) Jeśli są WOCBP, stosują wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (roczny wskaźnik niepowodzeń <1%) o niskiej zależności od użytkownika lub powstrzymują się od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i regularnego stylu życia (długotrwała i trwała abstynencja) podczas interwencji oraz przez co najmniej 210 dni po ostatnim cyklu chemioterapii, i zgadzają się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) innym ani nie mrozić/przechowywać komórek jajowych do celów reprodukcyjnych w tym okresie. Badacze oceniają prawdopodobieństwo niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. nieprzestrzeganie, niedawne rozpoczęcie) w stosunku do pierwszej dawki leczenia badawczego.a) WOCBP muszą mieć ujemny wynik wysoce czułego testu ciążowego z moczu lub surowicy (test z moczu lub surowicy wybrany zgodnie z wymaganiami regulacyjnymi) w ciągu 24 godzin (mocz) lub 72 godzin (surowica) przed pierwszą dawką leczenia badawczego, aby zostać włączonymi do badania.Uwaga: Jeśli odstęp między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką interwencji badawczej przekracza 24 godziny (mocz) lub 72 godziny (surowica), należy wykonać powtórny test ciążowy (z moczu lub surowicy), a wynik musi być ujemny, aby badany mógł rozpocząć przyjmowanie leku badawczego.b) Jeśli test z moczu jest niejednoznaczny (np. niejasny wynik), wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach badani z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy muszą zostać wykluczeni.c) Badacze są odpowiedzialni za przejrzenie historii medycznej, historii miesiączkowania i ostatniej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiet z nierozpoznaną wczesną ciążą.d) Metody antykoncepcji stosowane przez kobiety muszą być zgodne z przepisami dotyczącymi antykoncepcji w badaniach klinicznych.
6. Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0-2 w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
7. Dowód na obecność pozawęzłowej ekspansji (ENE) w węzłach chłonnych (potwierdzone w MRI, TK lub patologii).
8. Dobrowolne podpisanie pisemnej formy świadomej zgody na badanie.
9. Oczekiwany czas przeżycia ≥6 miesięcy.
10. Prawidłowa funkcja narządów wskazana wynikami badań laboratoryjnych przesiewowych.a) Parametry hematologiczne:Liczba białych krwinek (WBC) ≥4 × 10⁹/L;Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;Liczba płytek krwi ≥100 × 10⁹/L;Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;b) Funkcja nerek:Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 × górna granica normy (ULN) lub klirens kreatyniny (CrCl) >60 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta):Kobiety: CrCl = [(140 - wiek) × masa ciała (kg) × 0,85] / (72 × stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dl])Mężczyźni: CrCl = [(140 - wiek) × masa ciała (kg) × 1,00] / (72 × stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dl])c) Funkcja wątroby:Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 × ULN;Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × ULN;Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × ULN;d) Funkcja krzepnięcia:Znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR) ≤1,5;Czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5 × ULN.
11. Dobra współpraca i chęć współpracy z procedurami obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie systemowe zaawansowanego (przerzutowego) lub nieresekcyjnego (miejscowo zaawansowanego) raka migdałka, z wyjątkiem dozwolonej terapii neoadiuwantowej/adiuwantowej. Terapia neoadiuwantowa/adiuwantowa musiała zostać zakończona co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem choroby zaawansowanej i/lub nieresekcyjnej. Badani, którzy otrzymali wcześniejszą terapię neoadiuwantową/adiuwantową i mieli patologię R2 po resekcji guza, są wykluczeni.
2. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego (tj. leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu ostatnich 2 lat. Terapie zastępcze (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna substytucja kortykosteroidów z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie są uważane za leczenie systemowe i są dozwolone.
3. Duży zabieg chirurgiczny przed rozpoczęciem interwencji badawczej z niewystarczającym powrotem do zdrowia po operacji i/lub powikłaniami chirurgicznymi.
4. Wcześniejsze leczenie lekami anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub lekami ukierunkowanymi na inne stymulujące lub współhamujące receptory limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Wcześniejsze leczenie lekami ukierunkowanymi na EGFR.
6. Leczenie przeciwnowotworowe zaawansowanego raka migdałka, w tym lekami badawczymi, w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
7. Nierozwiązane działania niepożądane (AE) z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego (tj. AE > stopnia 1 lub wartości wyjściowej). Badani z neuropatią ≤ stopnia 2 mogą być kwalifikowani na podstawie oceny badacza.
8. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Badani muszą wyzdrowieć z wszystkich toksyczności związanych z radioterapią, nie stosować kortykosteroidów i nie mieć historii popromiennego zapalenia płuc. Okres wypłukania 1 tygodnia jest dozwolony dla paliatywnej radioterapii (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobie nieośrodkowego układu nerwowego (OUN) (jeśli badacz uzna to za bezpieczne). Wymagany jest 2-tygodniowy okres wypłukania dla dłuższych kursów radioterapii (>2 tygodnie).
9. Podanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.Uwaga: Żywe szczepionki obejmują, ale nie ograniczają się do: odry, świnki, różyczki, ospy wietrznej/półpaśca, żółtej febry, wścieklizny, szczepionki BCG i duru brzusznego. Sezonowe szczepionki przeciw grypie podawane w iniekcji są zazwyczaj szczepionkami z inaktywowanym wirusem i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
10. Obecny lub wcześniejszy udział w badaniu leku badawczego lub użycie urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.Uwaga: Badani, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli minęło co najmniej 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego leku badawczego.
11. Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymanie długotrwałej systemowej terapii kortykosteroidami (dawka przekraczająca 10 mg równoważnika prednizonu dziennie) lub jakiejkolwiek formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
12. Historia innego inwazyjnego nowotworu złośliwego, który postępował lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.Uwaga: Badani z historią raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ (np. rak przewodowy in situ piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy otrzymali potencjalnie lecznicze leczenie, nie są wykluczeni.
13. Cieżka reakcja nadwrażliwości (> stopnia 3) na toripalimab, nimotuzumab, paklitaksel związany z albuminą, karboplatynę i/lub którykolwiek z ich składników pomocniczych.
14. Historia (nieinfekcyjnego) zapalenia płuc wymagającego leczenia kortykosteroidami lub obecne zapalenie płuc.
15. Aktywna infekcja wymagająca leczenia systemowego.
16. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
17. Znana aktywna gruźlica (TB; Mycobacterium tuberculosis).
18. Cieżkie, źle kontrolowane choroby współistniejące (np. niewydolność serca, cukrzyca, nadciśnienie, niewydolność wątroby, niewydolność nerek, choroba tarczycy, choroba psychiczna itp.).
19. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leku badawczego lub planowana operacja w trakcie badania.
20. Niekwalifikowanie się do udziału w badaniu według oceny badacza.
21. Niechęć do udziału w badaniu lub niemożność podpisania formy świadomej zgody.
22. Znana historia lub jakiekolwiek dowody przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub oponiaków rakowych według oceny badacza w ośrodku badawczym.
23. Historia lub dowody choroby, leczenia lub nieprawidłowych wartości laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, uniemożliwiać pełny udział w badaniu (np. upośledzenie słuchu) lub które, zdaniem badacza, nie byłyby w najlepszym interesie badanego do udziału.
24. Znana choroba psychiczna lub zaburzenie związane z nadużywaniem substancji, które zakłócałyby zdolność badanego do przestrzegania wymagań badania.
25. Historia allogenicznego przeszczepu tkanki/narządu stałego.