Nimotuzumab in Kombination mit Toripalimab und Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Tonsillenkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 80 Jahre (einschließlich 18 und 80 Jahre), beiderlei Geschlechts.
2. Histopathologisch oder zytologisch bestätigt und durch MRT-Bildgebung als resektables lokal fortgeschrittenes Tonsillen-Plattenepithelkarzinom (TSCC) diagnostiziert.
3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
4. Männliche Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn sie sich während der Behandlung und für mindestens 180 Tage nach dem letzten Chemotherapiezyklus zur Einhaltung der folgenden Standards bereit erklären:a) Verbot der Samenspende;UND• Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr als übliche und bevorzugte Lebensweise (langfristige und andauernde Enthaltsamkeit) und Einverständnis, diese beizubehalten;ODER• Einverständnis zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen, sofern nicht als azoospermisch bestätigt (Vasektomie oder sekundär aus medizinischen Gründen, siehe Anhang 5), mit folgenden Details:→ Verwendung eines Kondoms während des Penis-Vagina-Verkehrs mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die derzeit nicht schwanger ist, und die Partnerin verwendet eine zusätzliche Verhütungsmethode.Hinweis: Männer, deren Partnerinnen schwanger sind oder stillen, müssen sich einverstanden erklären, entweder jederzeit auf Penis-Vagina-Verkehr zu verzichten oder bei jeder Penetration ein Kondom zu verwenden.b)Männliche Probanden müssen sich außerdem einverstanden erklären, während jeder Aktivität, die eine Ejakulation mit anderen Personen jeglichen Geschlechts ermöglicht, ein Kondom zu verwenden.c)Die von Männern verwendeten Verhütungsmethoden müssen den Vorschriften zur Empfängnisverhütung bei der Teilnahme an klinischen Forschungen entsprechen.
5. Weibliche Probandinnen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind oder stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:(1) Keine gebärfähige Frau (WOCBP);ODER(2) Wenn WOCBP, Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (jährliche Versagensrate <1%) mit geringer Benutzerabhängigkeit oder Enthaltsamkeit von heterosexuellem Geschlechtsverkehr als bevorzugte und regelmäßige Lebensweise (langfristige und andauernde Enthaltsamkeit) während der Interventionsphase und für mindestens 210 Tage nach dem letzten Chemotherapiezyklus sowie Einverständnis, in diesem Zeitraum keine Eizellen an andere zu spenden oder für eigene Fortpflanzungszwecke einzufrieren/lagern.Die Prüfer sollen die Wahrscheinlichkeit eines Versagens der Verhütungsmethode (z.B. Nichtbefolgung, kürzliche Einleitung) im Verhältnis zur ersten Verabreichung der Studienbehandlung bewerten.a)WOCBP müssen innerhalb von 24 Stunden (Urin) oder 72 Stunden (Serum) vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung ein negatives Ergebnis eines hochempfindlichen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstests (je nach regulatorischen Anforderungen ausgewählt) aufweisen, um aufgenommen zu werden.Hinweis:Wenn das Intervall zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Verabreichung der Studienintervention 24 Stunden (Urin) oder 72 Stunden (Serum) überschreitet, muss ein wiederholter Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden, und das Ergebnis muss negativ sein, damit die Probandin mit der Studienmedikation beginnen kann.b)Wenn ein Urintest nicht schlüssig ist (z.B. unklares Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.In solchen Fällen müssen Probandinnen mit einem positiven Serum-Schwangerschaftstestergebnis ausgeschlossen werden.c)Die Prüfer sind verantwortlich für die Überprüfung der Krankengeschichte, Menstruationsgeschichte und jüngsten sexuellen Aktivität, um das Risiko der Aufnahme von Frauen mit unentdeckter Frühschwangerschaft zu verringern.d)Die von Frauen verwendeten Verhütungsmethoden müssen den Vorschriften zur Empfängnisverhütung bei der Teilnahme an klinischen Forschungen entsprechen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0-2 innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention.
7. Nachweis einer extranodalen Ausdehnung (ENE) in Lymphknoten (durch MRT, CT oder Pathologie bestätigt).
8. Freiwillige Unterzeichnung der schriftlichen Einwilligungserklärung für die Studie.
9. Erwartete Überlebenszeit ≥6 Monate.
10. Ausreichende Organfunktion, angezeigt durch die Screening-Laborergebnisse.a)Hämatologische Parameter:Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥4 × 10⁹/L;Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L;Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L;b) Nierenfunktion:Serumkreatinin ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) >60 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel):Weiblich: CrCl = [(140 - Alter) × Körpergewicht (kg) × 0,85] / (72 × Scr [mg/dL])Männlich: CrCl = [(140 - Alter) × Körpergewicht (kg) × 1,00] / (72 × Scr [mg/dL])c) Leberfunktion:Serum-Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN;Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN;Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN;d) Gerinnungsfunktion:International Normalized Ratio (INR) ≤1,5;Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5 × ULN.
11. Gute Compliance und Bereitschaft zur Zusammenarbeit bei Nachuntersuchungsverfahren.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Therapie für fortgeschrittenen (metastasierten) oder nicht resektablen (lokal fortgeschrittenen) Tonsillenkrebs, außer erlaubter neoadjuvanter/adjuvanter Therapie.Neoadjuvante/adjuvante Therapie muss mindestens 6 Monate vor der Diagnose der fortgeschrittenen und/oder nicht resektablen Erkrankung abgeschlossen worden sein.Probanden, die eine vorherige neoadjuvante/adjuvante Therapie erhielten und nach Tumorresektion eine R2-Pathologie aufwiesen, sind ausgeschlossen.
2. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Therapie erforderte (d.h. krankheitsmodifizierende Mittel, Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente).Ersatztherapien (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Therapie und sind erlaubt.
3. Größere Operation vor Beginn der Studienintervention mit unzureichender Erholung von der Operation und/oder chirurgischen Komplikationen.
4. Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Agenten oder Medikamenten, die andere stimulatorische oder ko-inhibitorische T-Zell-Rezeptoren zielen (z.B. CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Vorherige Behandlung mit EGFR-gerichteten Mitteln.
6. Antitumortherapie für fortgeschrittenen Tonsillenkrebs, einschließlich Prüfpräparaten, innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
7. Nicht aufgelöste unerwünschte Ereignisse (UEs) von vorheriger Antikrebstherapie (d.h. UEs > Grad 1 oder Basislinie).Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 können basierend auf der Einschätzung des Prüfers teilnahmeberechtigt sein.
8. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Prüfbehandlung.Probanden müssen sich von allen strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroidanwendung aufweisen und keine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis haben.Eine 1-wöchige Auswaschphase ist für palliative Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) für nicht-zentralnervöse (ZNS) Erkrankungen erlaubt (wenn vom Prüfer als sicher eingestuft).Für längere Strahlentherapiekurse (>2 Wochen) ist eine 2-wöchige Auswaschphase erforderlich.
9. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.Hinweis: Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoffe.Saisonal verabreichte Influenza-Impfstoffe per Injektion sind in der Regel inaktivierte Virusimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind nasale Influenza-Impfstoffe (z.B. FluMist) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
10. Derzeitige oder frühere Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.Hinweis: Probanden, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn seit der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats mindestens 4 Wochen vergangen sind.
11. Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer langfristigen systemischen Kortikosteroidtherapie (Dosis über 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) oder jeglicher Form von immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Vorgeschichte einer anderen invasiven Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre fortschreitend war oder eine aktive Behandlung erforderte.Hinweis: Probanden mit Vorgeschichte von Haut-Basalzellkarzinom, Haut-Plattenepithelkarzinom oder Karzinom in situ (z.B. duktales Karzinom in situ der Brust, zervikales Karzinom in situ), die eine potenziell kurative Behandlung erhielten, sind nicht ausgeschlossen.
13. Schwere Überempfindlichkeitsreaktion (> Grad 3) gegenüber Toripalimab, Nimotuzumab, Albumin-gebundenem Paclitaxel, Carboplatin und/oder einem ihrer Hilfsstoffe.
14. Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) Pneumonitis, die Kortikosteroidtherapie erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
15. Aktive Infektion, die systemische Therapie erfordert.
16. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV).
17. Bekannte aktive Tuberkulose (TB; Mycobacterium tuberculosis).
18. Schwere, schlecht kontrollierte Begleiterkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypertonie, Leberversagen, Nierenversagen, Schilddrüsenerkrankung, psychische Erkrankung usw.).
19. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfmedikaments oder geplante Operation während der Studienphase.
20. Vom Prüfer als ungeeignet für die Studienteilnahme eingestuft.
21. Unwilligkeit zur Studienteilnahme oder Unfähigkeit zur Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
22. Bekannte Vorgeschichte oder jeglicher Nachweis von Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis, bewertet durch den Studienstellenprüfer.
23. Vorgeschichte oder Nachweis von Erkrankung, Behandlung oder abnormalen Laborwerten, die die Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, die vollständige Studienteilnahme verhindern (z.B. Hörbeeinträchtigung) oder von denen der Prüfer glaubt, dass eine Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden wäre.
24. Bekannte psychische Erkrankung oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, den Studienanforderungen nachzukommen.
25. Vorgeschichte von allogener Gewebe-/Organtransplantation.