Nimotuzumab gecombineerd met Toripalimab en chemotherapie voor lokaal gevorderde tonsilcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 tot 80 jaar (inclusief 18 en 80 jaar), van beide geslachten.
2. Histopathologisch of cytologisch bevestigde en gediagnosticeerd als reseceerbaar lokaal gevorderd tonsilair plaveiselcelcarcinoom (TSCC) door MRI-beeldvorming.
3. Ten minste één meetbare laesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
4. Mannelijke proefpersonen komen in aanmerking als zij akkoord gaan met de volgende normen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste chemotherapiecyclus: a) Verbod op sperma donatie; EN • Afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als gebruikelijke en voorkeurslevensstijl (langdurige en aanhoudende onthouding) en akkoord gaan met het handhaven van onthouding; OF • Akkoord gaan met het gebruik van anticonceptiemaatregelen, tenzij bevestigd als azoöspermisch (vasectomie of secundair aan medische redenen, zie bijlage 5), met details als volgt: → Gebruik een mannencondoom tijdens penile-vaginale geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die momenteel niet zwanger is, en de partner gebruikt een aanvullende anticonceptiemethode. Opmerking: Mannen van wie de partner zwanger is of borstvoeding geeft, moeten akkoord gaan met het handhaven van onthouding van penile-vaginale geslachtsgemeenschap te allen tijde of het gebruik van een mannencondoom bij elke penile-vaginale penetratie. b) Mannelijke proefpersonen moeten ook akkoord gaan met het gebruik van een mannencondoom tijdens elke activiteit die ejaculatie met anderen van welk geslacht dan ook mogelijk maakt. c) Anticonceptiemethoden gebruikt door mannen moeten voldoen aan de regelgeving met betrekking tot anticonceptie bij deelname aan klinisch onderzoek.
5. Vrouwelijke proefpersonen komen in aanmerking als zij niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en voldoen aan ten minste één van de volgende voorwaarden: (1) Geen vrouw met kinderwenspotentieel (WOCBP); OF (2) Als een WOCBP, gebruik een zeer effectieve anticonceptiemethode (jaarlijks faalpercentage <1%) met lage gebruikersafhankelijkheid, of onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als voorkeurs- en regelmatige levensstijl (langdurige en aanhoudende onthouding) tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 210 dagen na de laatste chemotherapiecyclus, en akkoord gaan met het niet doneren van eicellen (eieren, oöcyten) aan anderen of invriezen/opslaan van eicellen voor persoonlijke voortplantingsdoeleinden gedurende deze periode. Onderzoekers moeten de waarschijnlijkheid van falen van de anticonceptiemethode (d.w.z. niet-naleving, recente start) evalueren ten opzichte van de eerste toediening van de studiebehandeling. a) WOCBP moeten een negatief resultaat hebben op een zeer gevoelige urine- of serumzwangerschapstest (urine- of serumtest geselecteerd volgens regelgevende vereisten) binnen 24 uur (urine) of 72 uur (serum) voor de eerste toediening van de studiebehandeling om te worden ingeschreven. Opmerking: Als het interval tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste toediening van de studie-interventie langer is dan 24 uur (urine) of 72 uur (serum), moet een herhaalde zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd, en het resultaat moet negatief zijn voor de proefpersoon om te beginnen met het ontvangen van studiemedicatie. b) Als een urinetest niet overtuigend is (bijv. onduidelijk resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moeten proefpersonen met een positief serumzwangerschapstestresultaat worden uitgesloten. c) Onderzoekers zijn verantwoordelijk voor het beoordelen van medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico te verminderen van het inschrijven van vrouwen met onopgemerkte vroege zwangerschap. d) Anticonceptiemethoden gebruikt door vrouwen moeten voldoen aan de regelgeving met betrekking tot anticonceptie bij deelname aan klinisch onderzoek.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score van 0-2 binnen 3 dagen voor de eerste toediening van de studie-interventie.
7. Bewijs van extranodale extensie (ENE) in lymfeklieren (bevestigd door MRI, CT of pathologie).
8. Vrijwillig ondertekening van de schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring voor de studie.
9. Verwachte overlevingstijd ≥6 maanden.
10. Voldoende orgaanfunctie zoals aangegeven door screeningslaboratoriumtestresultaten. a) Hematologische parameters: Witte bloedcel (WBC) telling ≥4 × 10⁹/L; Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L; Bloedplaatjestelling ≥100 × 10⁹/L; Hemoglobine (Hb) ≥90 g/L; b) Nierfunctie: Serumcreatinine ≤1.5 × bovengrens normaal (ULN), of creatinineklaring (CrCl) >60 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault formule): Vrouw: CrCl = [(140 - leeftijd) × lichaamsgewicht (kg) × 0.85] / (72 × Scr [mg/dL]) Man: CrCl = [(140 - leeftijd) × lichaamsgewicht (kg) × 1.00] / (72 × Scr [mg/dL]) c) Leverfunctie: Serum totaal bilirubine ≤1.5 × ULN; Aspartaataminotransferase (AST) ≤2.5 × ULN; Alanineaminotransferase (ALT) ≤2.5 × ULN; d) Stollingsfunctie: International Normalized Ratio (INR) ≤1.5; Protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1.5 × ULN.
11. Goede therapietrouw en bereidheid om samen te werken met follow-upprocedures.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere systemische therapie voor gevorderde (metastatische) of niet-reseceerbare (lokaal gevorderde) tonsilkanker, behalve voor toegestane neoadjuvante/adjuvante therapie. Neoadjuvante/adjuvante therapie moet ten minste 6 maanden voor de diagnose van gevorderde en/of niet-reseceerbare ziekte zijn voltooid. Proefpersonen die eerdere neoadjuvante/adjuvante therapie kregen en R2-pathologie hadden na tumorresectie, worden uitgesloten.
2. Actieve auto-immuunziekte die systemische therapie vereist (d.w.z. ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) in de afgelopen 2 jaar. Vervangingstherapieën (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) worden niet beschouwd als systemische therapie en zijn toegestaan.
3. Grote chirurgie voorafgaand aan de start van de studie-interventie met onvoldoende herstel van de operatie en/of chirurgische complicaties.
4. Eerdere behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2 middelen, of geneesmiddelen gericht op andere stimulerende of co-remmende T-celreceptoren (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Eerdere behandeling met EGFR-gerichte middelen.
6. Anti-tumortherapie voor gevorderde tonsilkanker, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voor inschrijving.
7. Onopgeloste bijwerkingen (AEs) van eerdere antikankertherapie (d.w.z. AEs > Graad 1 of baseline). Proefpersonen met neuropathie ≤ Graad 2 kunnen in aanmerking komen op basis van beoordeling door de onderzoeker.
8. Radiotherapie binnen 2 weken voor de start van de onderzoekbehandeling. Proefpersonen moeten zijn hersteld van alle radiotherapie-gerelateerde toxiciteiten, geen gebruik maken van corticosteroïden en geen voorgeschiedenis hebben van stralingspneumonitis. Een uitwasperiode van 1 week is toegestaan voor palliatieve radiotherapie (≤2 weken radiotherapie) voor niet-centraal zenuwstelsel (CZS) ziekte (indien veilig geacht door de onderzoeker). Een uitwasperiode van 2 weken is vereist voor langere radiotherapiecursussen (>2 weken).
9. Toediening van levende vaccins binnen 30 dagen voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel. Opmerking: Levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccins. Seizoensgebonden griepvaccins toegediend door injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
10. Huidige of eerdere deelname aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel, of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel. Opmerking: Proefpersonen die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, komen in aanmerking voor deelname aan deze studie als er ten minste 4 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis van het eerdere onderzoeksgeneesmiddel.
11. Diagnose van immunodeficiëntie of ontvangst van langdurige systemische corticosteroïdtherapie (dosis hoger dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of elke vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
12. Geschiedenis van een andere invasieve maligniteit die progressief was of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: Proefpersonen met een voorgeschiedenis van huidbasaalcelcarcinoom, huidplaveiselcelcarcinoom of carcinoma in situ (bijv. ductaal carcinoma in situ van de borst, cervicaal carcinoma in situ) die potentieel curatieve behandeling hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
13. Ernstige overgevoeligheidsreactie (> Graad 3) op toripalimab, nimotuzumab, albumine-gebonden paclitaxel, carboplatine en/of een van hun hulpstoffen.
14. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die corticosteroïdtherapie vereiste, of huidige pneumonitis.
15. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
16. Bekende geschiedenis van humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie.
17. Bekende actieve tuberculose (TB; Mycobacterium tuberculosis).
18. Ernstige, slecht gecontroleerde gelijktijdige ziekten (bijv. hartfalen, diabetes mellitus, hypertensie, leverfalen, nierfalen, schildklieraandoening, psychiatrische aandoening, enz.).
19. Grote chirurgie binnen 30 dagen voor de eerste dosis van het onderzoekgeneesmiddel of geplande chirurgie tijdens de studieperiode.
20. Ongepast voor studiedeelname zoals beoordeeld door de onderzoeker.
21. Onwil om deel te nemen aan de studie of onvermogen om de geïnformeerde toestemmingsverklaring te ondertekenen.
22. Bekende geschiedenis of enig bewijs van centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen en/of carcinomateuze meningitis zoals beoordeeld door de onderzoeker van de studieplaats.
23. Geschiedenis of bewijs van ziekte, behandeling of abnormale laboratoriumwaarden die de studieresultaten kunnen verstoren, volledige deelname aan de studie kunnen verhinderen (bijv. gehoorverlies), of waarvan de onderzoeker gelooft dat deelname niet in het beste belang van de proefpersoon zou zijn.
24. Bekende psychiatrische aandoening of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de proefpersoon om aan de studievereisten te voldoen, zou belemmeren.
25. Geschiedenis van allogene weefsel/solide orgaantransplantatie.