Ziftomenib + Mezigdomide chez les adolescents et adultes atteints de LAM R/R

Critères d'inclusion :

• Âge ≥ 16 ans pendant la phase d'escalade de dose de l'étude, les patients doivent peser ≥ 40 kg.
• Âge > 12 ans pendant la phase d'expansion de dose de l'étude, les patients doivent peser ≥ 40 kg.
• Diagnostic de LAM selon la Classification OMS des Tumeurs Hématolymphoïdes (5e édition) avec réarrangement documenté de KMT2A ou mutation cytoplasmique de NPM1 (NPM1c).
  Les réarrangements de KMT2A doivent être confirmés par FISH ou détection de fusion basée sur l'ARN par un laboratoire certifié CLIA.
  Cette étude n'inclura que les réarrangements du gène KMT2A impliquant une translocation entre la partie N-terminale de KMT2A et un partenaire de fusion, et n'inclura pas les duplications partielles en tandem (PTD) de KMT2A ni d'autres altérations structurelles de KMT2A.
  Les mutations NPM1c doivent être confirmées par séquençage de l'ADN dans un laboratoire certifié CLIA.
  Les patients atteints de sarcome myéloïde ne sont éligibles que si une atteinte médullaire concomitante est présente.
  Les patients doivent avoir au moins 5 % de maladie médullaire par morphologie au moment de l'entrée dans l'étude.
• Les patients atteints de LAM muté NPM1 doivent soit être de type sauvage pour FLT3 ITD, soit avoir un rapport allélique ITD < 0,05 (c'est-à-dire non éligibles pour un inhibiteur de tyrosine kinase FLT3 ciblé).
• Les patients doivent avoir rechuté ou être réfractaires à au moins une ligne de traitement conventionnel antérieure pour la LAM ou la LAM-SMD.
• Le statut fonctionnel de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) doit être 0, 1 ou 2 ; Karnofsky ≥ 50 pour les patients âgés de ≥ 16 ans ; et Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de ≥ 12 à 16 ans.

• Les participants doivent répondre aux critères de fonction organique et médullaire définis ci-dessous :

  • Leucocytes < 25 000/mcL (l'hydroxyurée, la leucaphérèse ou une dose unique de cytarabine 1 g IV sont autorisés pour répondre à ce critère)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × la limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle et bilirubine totale ≤ 2 × la LSN institutionnelle, sauf si lié à une atteinte leucémique ou à un syndrome de Gilbert connu (pour la bilirubine).
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) cardiaque ≥ 40 %, mesurée par échocardiogramme ou scintigraphie MUGA
  • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 mL/min/1,73 m²
• Le patient, un parent (si le patient a < 18 ans) ou un représentant légalement autorisé doit être capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé.
• Les patients en âge de procréer sont éligibles à l'étude mais doivent se conformer au plan de prévention de la grossesse pour les médicaments de l'étude. Voir l'annexe B pour plus de détails.
• L'espérance de vie du patient attribuable à la LAM doit être supérieure à 3 mois.
• Les participants atteints d'un cancer antérieur ou concomitant dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles à cet essai. L'espérance de vie attribuable à un cancer autre que la LAM doit être supérieure à 24 mois. Les patients atteints d'un cancer concomitant recevant une chimiothérapie ou dont la maladie n'est pas contrôlée ou progresse ne sont pas éligibles.

Critères d'exclusion :

• Diagnostic de LAM sans réarrangement de KMT2A ou mutation de NPM1. Les patients atteints de PTD de KMT2A et les patients présentant des altérations de KMT2A autres que des translocations sont exclus.
• Atteinte active du système nerveux central (SNC) par la LAM (c'est-à-dire maladie CNS-2 ou CNS-3). Une maladie du SNC préalablement traitée ou ceux recevant une chimiothérapie intrathécale prophylactique selon les normes institutionnelles sont autorisés.
• Sarcome myéloïde ou maladie extramédullaire sans atteinte médullaire.
• Participants qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire présentant des toxicités résiduelles > Grade 1 selon la version 5.0 du NCI-CTCAE), à l'exception de l'alopécie.
• Participants recevant tout autre agent expérimental pour cette condition.
• Maladie VIH cliniquement active.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au mézigdomide (c'est-à-dire lénalidomide, thalidomide).
• Le patient a reçu une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie ou une thérapie annexe considérée comme expérimentale < 7 jours avant la première dose de ziftoménib et de mézigdomide, ou dans les 5 demi-vies du médicament avant la première dose du médicament de l'étude, selon la période la plus longue.
• Patients présentant des facteurs psychiatriques, familiaux ou géographiques pouvant entraver la capacité à fournir un consentement éclairé, à suivre le protocole de l'étude ou à nuire à la conformité à l'étude.
• Toute autre comorbidité médicale ou psychosociale significative qui empêcherait le patient de participer à l'étude ou qui pourrait fausser l'interprétation des résultats de l'étude.
• Les patients présentant les comorbidités non contrôlées suivantes seront exclus : insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe NYHA 3 ou supérieure), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque grave telle qu'arythmies ventriculaires non contrôlées, preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë (NSTEMI de type 1), anomalies de conduction actives non corrigées telles que bloc cardiaque de Mobitz 2 ou du troisième degré (non exclu si un stimulateur cardiaque est placé), infarctus du myocarde avec preuve d'anomalies résiduelles dans les 6 mois précédant l'inclusion. Une élévation de la troponine n'est pas un critère d'exclusion s'il n'y a pas de preuve de dysfonction cardiaque résiduelle ou d'événement ischémique en cours. Les patients présentant des anomalies de conduction congénitales telles que Wolff-Parkinson-White, syndrome du QT long ou syndrome de Brugada peuvent être éligibles après consultation d'un cardiologue confirmant la stabilité.
• Intervalle QT corrigé moyen corrigé pour la fréquence cardiaque par la formule de Frederica (QTcF) > 480 ms.
• Patients sous dialyse.
• Les patients présentant une infection active jugée contrôlée seront autorisés à participer. Les patients présentant une infection non contrôlée peuvent participer une fois l'infection traitée et maîtrisée.
• Sujets ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 90 jours suivant la première dose de traitement dans l'étude, ou sujets sous traitement immunosuppresseur post-GCSH au moment du dépistage, ou présentant une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative, nécessitant une dose équivalente de ≥ 0,5 mg/kg/jour de prednisone ou un traitement au-delà des corticostéroïdes systémiques. (L'utilisation de stéroïdes topiques pour une GVHD cutanée en cours est autorisée.)
• Patients incapables d'avaler des comprimés.
• Patients atteints d'une maladie gastro-intestinale ou ayant subi une chirurgie (par exemple, chirurgie de bypass gastrique) pouvant altérer significativement l'absorption du mézigdomide et/ou d'autres traitements oraux de l'étude.
• Les inhibiteurs de la pompe à protons et les bloqueurs compétitifs du potassium ne sont pas autorisés en raison de l'absorption limitée du mézigdomide si l'estomac n'est pas acide ; une période de sevrage de 7 jours est requise avant le début du traitement de l'étude.
• Hépatite B ou C active.