Ziftomenib + Mezigdomide in Adolescenti e Adulti con LMA R/R

Criteri di inclusione:

• Età ≥16 anni durante la fase di escalation della dose dello studio, i pazienti devono pesare ≥40 kg.
• Età >12 anni durante la fase di espansione della dose dello studio, i pazienti devono pesare ≥40 kg.
• Diagnosi di LMA secondo la Classificazione WHO dei Tumori Ematolinfoidi (5a Edizione) con riarrangiamento KMT2A documentato o mutazione NPM1 di tipo citoplasmatico (NPM1c). I riarrangiamenti KMT2A devono essere confermati da FISH o da rilevazione di fusione basata su RNA da un laboratorio certificato CLIA. Questo studio arruolerà solo riarrangiamenti del gene KMT2A in cui vi è una traslocazione tra la porzione N-terminale di KMT2A e un partner di fusione, e non includerà duplicazioni parziali in tandem (PTD) di KMT2A o altre alterazioni strutturali di KMT2A. Le mutazioni NPM1c devono essere confermate da sequenziamento del DNA in un laboratorio certificato CLIA. I pazienti con sarcoma mieloide sono eleggibili solo se è presente coinvolgimento midollare concomitante. I pazienti devono avere almeno il 5% di malattia midollare per morfologia al momento dell'ingresso nello studio.
• I pazienti con LMA mutata NPM1 devono essere o wild type per FLT3 ITD o avere un rapporto allelico ITD <0.05 (cioè non eleggibili per un inibitore della tirosin chinasi FLT3 mirato).
• I pazienti devono avere avuto una recidiva o essere refrattari ad almeno una precedente linea di terapia convenzionale per LMA o MDS-LMA.
• Lo stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve essere 0, 1 o 2; Karnofsky ≥50 per pazienti ≥16 anni di età; e Lansky ≥50 per pazienti ≥12 fino a 16 anni di età.

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione d'organo e midollare come definito di seguito:

  • Leucociti <25.000/mcL (è permesso idrossiurea, leucafèresi o una singola dose di citarabina 1 g EV per soddisfare questo criterio)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × ULN istituzionale e bilirubina totale ≤ 2x ULN istituzionale, a meno che non sia correlata a coinvolgimento leucemico o nota sindrome di Gilbert (per la bilirubina).
  • LVEF cardiaco di ≥40%, misurato da ecocardiogramma o scansione MUGA
  • Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥30 mL/min/1.73 m2
• Il paziente, un genitore (se il paziente ha <18 anni) o un rappresentante legale autorizzato deve essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato.
• I pazienti in età fertile sono eleggibili per lo studio ma devono rispettare il piano di prevenzione della gravidanza per i farmaci dello studio. Vedere Appendice B per i dettagli.
• L'aspettativa di vita del paziente attribuita alla LMA deve essere superiore a 3 mesi.
• I partecipanti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione di sicurezza o efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio. L'aspettativa di vita attribuita a una neoplasia diversa dalla LMA deve essere superiore a 24 mesi. I pazienti con neoplasia concomitante che stanno ricevendo chemioterapia o la cui malattia è incontrollata o in progressione non sono eleggibili.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di LMA senza riarrangiamento KMT2A o mutazione NPM1. Sono esclusi i pazienti con KMT2A-PTD e pazienti con alterazioni KMT2A diverse dalle traslocazioni.
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte della LMA (cioè, malattia CNS-2 o CNS-3). È consentita malattia CNS precedentemente trattata o coloro che ricevono chemioterapia intratecale profilattica secondo lo standard istituzionale.
• Sarcoma mieloide o malattia extramidollare senza malattia midollare.
• Partecipanti che non si sono ripresi dagli eventi avversi dovuti a precedente terapia antitumorale (cioè, hanno tossicità residue > Grado 1 secondo NCI-CTCAE versione 5.0) con l'eccezione dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale per questa condizione.
• Malattia da HIV clinicamente attiva.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al mezigdomide (cioè lenalidomide, talidomide).
• Il paziente ha ricevuto chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o terapia ancillare considerata sperimentale <7 giorni prima della prima dose di ziftomenib e mezigdomide, o entro 5 emivite del farmaco prima della prima dose del farmaco dello studio, qualunque sia il periodo più lungo.
• Pazienti con fattori psichiatrici, familiari o geografici che possono impedire la capacità di fornire consenso informato, di seguire il protocollo dello studio o di ostacolare l'adesione allo studio.
• Qualsiasi altra comorbilità medica o psicosociale significativa che precluderebbe la partecipazione del paziente allo studio o confonderebbe l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Saranno esclusi i pazienti con le seguenti comorbilità non controllate: scompenso cardiaco congestizio sintomatico (classe NYHA 3 o superiore), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca grave come aritmie ventricolari non controllate, evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta (NSTEMI tipo 1), anomalie di conduzione attive e non corrette come blocco cardiaco di Mobitz 2 o di terzo grado (non escluso se è stato impiantato un pacemaker), infarto miocardico con evidenza di anomalie residue entro 6 mesi prima dell'arruolamento. Un'elevazione della troponina non è un criterio di esclusione se non vi sono evidenze di disfunzione cardiaca residua o evento ischemico in corso. I pazienti con anomalie congenite della conduzione come Wolff-Parkinson-White, sindrome del QT lungo o sindrome di Brugada possono essere eleggibili previa consultazione cardiologica che confermi la stabilità.
• Intervallo QT corretto medio per la frequenza cardiaca con la formula di Frederica (QTcF) >480 ms.
• Pazienti in dialisi.
• Sarà permesso arruolare pazienti con infezione attiva ritenuta controllata. I pazienti con infezione non controllata possono arruolarsi una volta che l'infezione è trattata e portata sotto controllo.
• Soggetti che hanno subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 90 giorni dalla prima dose di trattamento nello studio, o soggetti in terapia immunosoppressiva post HSCT al momento dello screening, o con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa, che richieda una dose equivalente di ≥ 0.5 mg/kg/giorno di prednisone o terapia oltre i corticosteroidi sistemici. (È consentito l'uso di steroidi topici per GVHD cutanea in corso.)
• Pazienti incapaci di deglutire pillole.
• Pazienti con malattia gastrointestinale o intervento chirurgico (es., chirurgia di bypass gastrico) che possa alterare significativamente l'assorbimento di mezigdomide e/o di altro trattamento orale dello studio.
• Inibitori della pompa protonica e bloccanti acidi competitivi del potassio non sono permessi a causa dell'assorbimento limitato del mezigdomide se lo stomaco non è acido; è richiesto un washout di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• Ha epatite B o C attiva.