Ziftomenib + Mezigdomide у подростков и взрослых с R/R ОМЛ

Критерии включения:

• Возраст ≥16 лет на этапе наращивания дозы, пациенты должны весить ≥40 кг.
• Возраст >12 лет на этапе расширения дозы, пациенты должны весить ≥40 кг.
• Диагноз ОМЛ согласно Классификации ВОЗ гемолимфоидных опухолей (5-е издание) с документированной перестройкой KMT2A или мутацией NPM1 цитоплазматического типа (NPM1c). Перестройки KMT2A должны быть подтверждены методом FISH или выявлением слияния на основе РНК в лаборатории, сертифицированной по CLIA. В данное исследование будут включены только перестройки гена KMT2A, при которых происходит транслокация между N-концевой частью KMT2A и партнером по слиянию; парциальные тандемные дупликации (PTD) KMT2A или другие структурные изменения KMT2A не включаются. Мутации NPM1c должны быть подтверждены секвенированием ДНК в лаборатории, сертифицированной по CLIA. Пациенты с миелоидной саркомой имеют право на участие только при наличии сопутствующего поражения костного мозга. У пациентов на момент включения в исследование должно быть не менее 5% поражения костного мозга по данным морфологии.
• Пациенты с ОМЛ с мутацией NPM1 должны быть либо дикого типа по FLT3 ITD, либо иметь аллельное соотношение ITD <0.05 (т.е. не подходить для терапии ингибитором тирозинкиназы FLT3).
• Пациенты должны иметь рецидив или быть рефрактерными к как минимум одной предшествующей линии стандартной терапии по поводу ОМЛ или MDS-ОМЛ.
• Общее состояние по шкале Восточного кооперативного онкологического сообщества (ECOG) должно быть 0, 1 или 2; индекс Карновского ≥50 для пациентов ≥16 лет; индекс Лански ≥50 для пациентов от 12 до 16 лет.

• Участники должны соответствовать следующим критериям функции органов и костного мозга:

  • Лейкоциты <25 000/мкл (для соответствия этому критерию разрешены гидроксимочевина, лейкаферез или однократная доза цитарабина 1 г в/в).
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤5 × верхней границы нормы (ВГН) учреждения, и общий билирубин ≤2 × ВГН учреждения, если только это не связано с лейкемическим поражением или известным синдромом Жильбера (для билирубина).
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≥40%, измеренная с помощью эхокардиографии или сцинтиграфии MUGA.
  • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин/1.73 м².
• Пациент, родитель (если пациенту <18 лет) или законный представитель должны быть способны понять и дать информированное согласие.
• Пациенты детородного потенциала имеют право на участие в исследовании, но должны соблюдать план профилактики беременности для исследуемых препаратов. Подробности см. в Приложении B.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациента, связанная с ОМЛ, должна превышать 3 месяца.
• Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественное течение или лечение которого не может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемой схемы, имеют право на участие в данном исследовании. Ожидаемая продолжительность жизни, связанная со злокачественным новообразованием, отличным от ОМЛ, должна превышать 24 месяца. Пациенты с сопутствующим злокачественным новообразованием, получающие химиотерапию, или с неконтролируемым или прогрессирующим заболеванием, не имеют права на участие.

Критерии исключения:

• Диагноз ОМЛ без перестройки KMT2A или мутации NPM1. Пациенты с KMT2A-PTD и пациенты с другими изменениями KMT2A, кроме транслокаций, исключаются.
• Активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) при ОМЛ (т.е. заболевание ЦНС-2 или ЦНС-3). Ранее леченное заболевание ЦНС или получающие профилактическую интратекальную химиотерапию согласно стандартам учреждения, разрешены.
• Миелоидная саркома или экстрамедуллярное заболевание без поражения костного мозга.
• Участники, у которых не произошло восстановления от нежелательных явлений, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией (т.е. имеются остаточные токсичности > 1 степени по NCI-CTCAE версии 5.0), за исключением алопеции.
• Участники, получающие любые другие исследуемые препараты по данному состоянию.
• Клинически активное ВИЧ-заболевание.
• В анамнезе аллергические реакции на соединения, сходные по химическому или биологическому составу с мезигдомидом (т.е. леналидомид, талидомид).
• Пациент получал химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию или вспомогательную терапию, которая считается исследуемой, менее чем за 7 дней до первой дозы зифтомениба и мезигдомида, или в течение 5 периодов полувыведения препарата до первой дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
• Пациенты с психиатрическими, семейными или географическими факторами, которые могут препятствовать возможности дать информированное согласие, следовать протоколу исследования или затруднять соблюдение требований исследования.
• Любые другие значимые медицинские или психосоциальные сопутствующие заболевания, которые могли бы помешать пациенту участвовать в исследовании или исказить интерпретацию результатов исследования.
• Пациенты со следующими неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями будут исключены: симптоматическая застойная сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по NYHA), нестабильная стенокардия, серьезные нарушения сердечного ритма, такие как неконтролируемые желудочковые аритмии, электрокардиографические признаки острой ишемии (NSTEMI 1 типа), активные, некорригированные нарушения проводимости, такие как блокада Мобитц 2 или полная АВ-блокада (не исключаются при наличии кардиостимулятора), инфаркт миокарда с признаками остаточных нарушений в течение 6 месяцев до включения. Повышение уровня тропонина не является критерием исключения при отсутствии признаков остаточной дисфункции сердца или текущего ишемического события. Пациенты с врожденными нарушениями проводимости, такими как синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдром удлиненного интервала QT или синдром Бругада, могут быть допущены после консультации кардиолога, подтверждающей стабильность состояния.
• Средний корригированный интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений по формуле Фредерика (QTcF) >480 мс.
• Пациенты на диализе.
• Пациенты с активной инфекцией, которая считается контролируемой, будут допущены к включению. Пациенты с неконтролируемой инфекцией могут быть включены после лечения инфекции и ее взятия под контроль.
• Субъекты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 90 дней до первой дозы лечения по исследованию, или субъекты, получающие иммуносупрессивную терапию после ТГСК на момент скрининга, или с клинически значимой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующей эквивалентной дозы преднизолона ≥0,5 мг/кг/сут или терапии, помимо системных кортикостероидов. (Разрешается использование топических стероидов для текущей кожной РТПХ.)
• Пациенты, которые не могут глотать таблетки.
• Пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта или перенесшие операции на ЖКТ (например, шунтирование желудка), которые могут существенно изменить всасывание мезигдомида и/или другого перорального исследуемого лечения.
• Ингибиторы протонной помпы и калий-конкурентные блокаторы кислоты не разрешены из-за ограниченного всасывания мезигдомида при недостаточной кислотности желудка; требуется 7-дневный период отмывки до начала лечения по исследованию.
• Наличие активного гепатита B или C.