Ziftomenib + Mezigdomide nuorilla ja aikuisilla, joilla on R/R AML

Osallistumiskriteerit:

• Ikä ≥16 vuotta tutkimuksen annoksen nostovaiheessa, potilaiden on oltava painoltaan ≥40 kg.
• Ikä >12 vuotta tutkimuksen annoksen laajennusvaiheessa, potilaiden on oltava painoltaan ≥40 kg.
• AML-diagnoosi WHO:n Hematolymfaattisten kasvainten luokituksen (5. painos) mukaisesti, jossa on dokumentoitu KMT2A-uudelleenjärjestely tai NPM1-sytoplasmista tyyppiä (NPM1c) oleva mutaatio. KMT2A-uudelleenjärjestelyt on vahvistettava FISH-tai RNA-pohjaisella fuusiohavaitsemisella CLIA-sertifioidussa laboratoriossa. Tähän tutkimukseen otetaan mukaan vain sellaiset KMT2A-geenin uudelleenjärjestelyt, joissa on translokaatio KMT2A:n N-terminaalisen osan ja fuusiokumppanin välillä, eikä sisällä KMT2A:n osittaisia tandemduplikaatioita (PTD) tai muita KMT2A:n rakenteellisia muutoksia. NPM1c-mutaatiot on vahvistettava DNA-sekvensoinnilla CLIA-sertifioidussa laboratoriossa. Potilaat, joilla on myeloisarkoomia, ovat kelvollisia vain, jos samanaikainen luuytimen osallistuminen on läsnä. Potilailla on oltava vähintään 5 % luuytimen sairautta morfologian perusteella tutkimukseen liittyessä.
• Potilailla, joilla on NPM1-mutatoitunut AML, on oltava joko FLT3 ITD-villityyppiä tai ITD-allelisuhteen on oltava <0,05 (eli eivät kelpaa kohdennettuun FLT3-tyrosiinikinaasin estäjään).
• Potilaiden on oltava kärsineet relapsista tai oltava refraktaarisia vähintään yhtä aiempaa perinteistä hoitoa AML:ää tai MDS-AML:ää vastaan.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytilan on oltava 0, 1 tai 2; Karnofsky ≥50 potilaille, jotka ovat ≥16-vuotiaita; ja Lansky ≥50 potilaille, jotka ovat ≥12–16-vuotiaita.

• Osallistujien on täytettävä seuraavat elimet ja luuydin toiminnan määritelmät:

  • Leukosyytit <25 000/mcL (hydroksiureaa, leukafereesiä tai yksittäistä sytarabiinin annosta 1 g IV saa käyttää tämän kriteerin täyttämiseksi)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × instituution yläraja ja kokonaisbilirubiini ≤ 2× instituution yläraja, ellei liity leukemiseen osallistumiseen tai tunnettuun Gilbertin oireyhtymään (bilirubiini).
  • Sydämen LVEF ≥40 %, mitattuna ekokardiogrammilla tai MUGA-skannauksella
  • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2
• Potilaan, vanhemman (jos potilas on <18-vuotias) tai laillisen edustajan on kyettävä ymmärtämään ja antamaan tietoon perustuva suostumus.
• Lapsen saantiikäiset potilaat ovat kelvollisia tutkimukseen, mutta heidän on noudatettava tutkimuslääkkeiden raskauden ehkäisysuunnitelmaa. Katso yksityiskohdat liitteestä B.
• Potilaan AML:ään liittyvän elinajanodote on oltava yli 3 kuukautta.
• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jonka luonnollinen historia tai hoito ei vaaranna tutkittavan hoidon turvallisuuden tai tehon arviointia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. Muuhun kuin AML:ään liittyvän pahanlaatuisen kasvaimen elinajanodote on oltava yli 24 kuukautta. Potilaat, joilla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja jotka saavat kemoterapiaa tai joiden tauti on hallitsematon tai etenevä, eivät ole kelvollisia.

Poissulkemiskriteerit:

• AML-diagnoosi ilman KMT2A-uudelleenjärjestelyä tai NPM1-mutaatiota. KMT2A-PTD-potilaat ja potilaat, joilla on KMT2A-muutoksia muuta kuin transkokaatiot, suljetaan pois.
• Aktiivinen keskushermoston (CNS) osallistuminen AML:ään (eli CNS-2- tai CNS-3-tauti). Aiemmin hoidettu CNS-tauti tai ne, jotka saavat profylaktista intratekalaalista kemoterapiaa instituution standardin mukaisesti, sallitaan.
• Myeloisarkooma tai ekstramedullaarinen tauti ilman luuytimen tautia.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittavaikutuksista (eli joilla on jäännöstoksikologiat > aste 1 NCI-CTCAE version 5.0 mukaan) lukuun ottamatta alopeciata.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkittavia aineita tähän tilaan.
• Kliinisesti aktiivi HIV-tauti.
• Allergisten reaktioiden historia yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin mezigdomidilla (eli lenalidomidi, talidomidi).
• Potilas sai kemoterapiaa, immunoterapiaa, sädehoitoa tai apuhoitoa, jota pidetään tutkittavana <7 päivää ennen ziftomenibin ja mezigdomidin ensimmäistä annosta tai 5 lääkeaineen puoliintumisajan kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, kumpi on pidempi.
• Potilaat, joilla on psyykkisiä, perheellisiä tai maantieteellisiä tekijöitä, jotka voivat estää kykyä antaa tietoon perustuva suostumus, noudattaa tutkimuksen protokollaa tai haitata tutkimuksen noudattamista.
• Mikä tahansa muu merkittävä lääketieteellinen tai psykososiaalinen komorbiditeetti, joka estäisi potilaan osallistumisen tutkimukseen tai hämmentäisi tutkimustulosten tulkintaa.
• Potilaat, joilla on seuraavat hallitsemattomat komorbiditeetit, suljetaan pois: oireileva kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA luokka 3 tai korkeampi), epävakaa rintakipu, vakava sydämen rytmihäiriö kuten hallitsemattomat kammiorytmihäiriöt, elektrokardiografinen todiste akuutista iskemiasta (tyyppi 1 NSTEMI), aktiiviset, korjaamattomat johtumishäiriöt kuten Mobitz 2 tai kolmannen asteen sydänsalpa (ei suljettu pois, jos sydämentahdistin asennettuna), sydäninfarkti, jossa on todisteita jäännösmuutoksista 6 kuukauden kuluessa ennen rekisteröintiä. Troponiinin kohonnut taso ei ole poissulkemiskriteeri, jos ei ole todisteita jäännössydänvajaatoiminnasta tai jatkuvasta iskeemisestä tapahtumasta. Potilaat, joilla on synnynnäisiä johtumishäiriöitä kuten Wolff-Parkinson-White, pitkä QT-oireyhtymä tai Brugada-oireyhtymä, voivat olla kelvollisia kardiologian konsultaation vahvistaessa vakautta.
• Keskiarvoinen sydämen sykkeen mukaan korjattu QT-väli Frederican kaavalla (QTcF) >480 ms.
• Potilaat dialyysillä.
• Potilaat, joilla on aktiivinen infektio, jota pidetään hallittuna, sallitaan rekisteröitymään. Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, voivat rekisteröityä, kun infektio on hoidettu ja saatu hallintaan.
• Osallistujat, jotka ovat käyneet läpi hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) 90 päivän kuluessa tutkimuksen ensimmäisestä hoidon annoksesta, tai osallistujat, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa HSCT:n jälkeen seulontavaiheessa, tai joilla on kliinisesti merkittävä siirre vs. isäntä -tauti (GVHD), joka vaatii vähintään 0,5 mg/kg/päivä prednisolonin vastaavan annoksen tai hoitoa systemisten kortikosteroidien ulkopuolella. (Topikaalisten steroidien käyttö jatkuvaan iho-GVHD:hen sallitaan.)
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään tabletteja.
• Potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan sairaus tai leikkaus (esim. mahalaukun ohitusleikkaus), joka voi merkittävästi muuttaa mezigdomidin ja/tai muiden suun kautta annettavien tutkimushoitojen imeytymistä.
• Protonipumpun estäjiä ja kalium-kilpailevia happoblokkereita ei sallita rajoitetun mezigdomidin imeytymisen vuoksi, jos maha ei ole happamassa tilassa; 7 päivän pesuvaatimus ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Aktiivinen hepatiitti B tai C.