Ziftomenib + Mezigdomide bij adolescenten en volwassenen met R/R AML

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥16 jaar tijdens de dosis-escalatiefase van de studie, patiënten moeten ≥40 kg wegen.
• Leeftijd >12 jaar tijdens de dosis-expansiefase van de studie, patiënten moeten ≥40 kg wegen.
• Diagnose van AML volgens de WHO-classificatie van hematolymfoïde tumoren (5e editie) met gedocumenteerde KMT2A-herschikking of NPM1 cytoplasmatisch-type (NPM1c) mutatie. KMT2A-herschikkingen moeten worden bevestigd door FISH of RNA-gebaseerde fusiedetectie door een CLIA-gecertificeerd laboratorium. Deze studie zal alleen KMT2A-genherschikkingen includeren waarbij er een translocatie is tussen het N-terminale deel van KMT2A en een fusiepartner, en zal geen KMT2A partiële tandemduplicaties (PTD's) of andere structurele veranderingen van KMT2A omvatten. NPM1c-mutaties moeten worden bevestigd door DNA-sequencing in een CLIA-gecertificeerd laboratorium. Patiënten met myeloïde sarcoom komen alleen in aanmerking als er gelijktijdig beenmerginfiltratie aanwezig is. Patiënten moeten ten minste 5% beenmergziekte hebben volgens morfologie op het moment van studie-invoer.
• Patiënten met NPM1-gemuteerde AML moeten ofwel FLT3 ITD wildtype zijn of een ITD allelratio van <0,05 hebben (d.w.z. niet in aanmerking komend voor een gerichte FLT3 tyrosinekinaseremmer).
• Patiënten moeten recidiverend zijn of refractair zijn voor ten minste één eerdere lijn van conventionele therapie voor AML of MDS-AML.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus moet 0, 1 of 2 zijn; Karnofsky ≥50 voor patiënten ≥16 jaar; en Lansky ≥50 voor patiënten ≥12 tot 16 jaar.

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten <25.000/mcL (hydroxyureum, leukafese of eenmalige dosis cytarabine 1 g IV is toegestaan om aan dit criterium te voldoen)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institutionele bovengrens en totaal bilirubine ≤ 2× institutionele bovengrens tenzij gerelateerd aan leukemische betrokkenheid of bekend syndroom van Gilbert (voor bilirubine).
  • Cardiale LVEF van ≥40%, gemeten door echocardiogram of MUGA-scan
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥30 mL/min/1,73 m²
• De patiënt, een ouder (als de patiënt <18 jaar oud is), of een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moet in staat zijn om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te verlenen.
• Patiënten met kinderwens komen in aanmerking voor de studie maar moeten voldoen aan het zwangerschapspreventieplan voor de studiegeneesmiddelen. Zie Bijlage B voor details.
• De levensverwachting van de patiënt toegeschreven aan AML moet meer dan 3 maanden zijn.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te beïnvloeden, komen in aanmerking voor deze studie. De levensverwachting toegeschreven aan maligniteit anders dan AML moet meer dan 24 maanden zijn. Patiënten met gelijktijdige maligniteit die chemotherapie ondergaan of wiens ziekte ongecontroleerd of progressief is, komen niet in aanmerking.

Exclusiecriteria:

• AML-diagnose zonder KMT2A-herschikking of NPM1-mutatie. KMT2A-PTD-patiënten en patiënten met KMT2A-veranderingen anders dan translocaties worden uitgesloten.
• Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door AML (d.w.z., CNS-2 of CNS-3 ziekte). Eerder behandelde CZS-ziekte of degenen die profylactische intrathecale chemotherapie krijgen volgens institutionele standaard is toegestaan.
• Myeloïde sarcoom of extramedullaire ziekte zonder beenmergziekte.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z., resterende toxiciteiten > Graad 1 volgens NCI-CTCAE versie 5.0) met uitzondering van alopecia.
• Deelnemers die andere onderzoeksmiddelen voor deze aandoening ontvangen.
• Klinisch actieve HIV-ziekte.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als mezigdomide (d.w.z. lenalidomide, thalidomide)
• Patiënt heeft chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of aanvullende therapie die als onderzoek wordt beschouwd <7 dagen vóór de eerste dosis ziftomenib en mezigdomide ontvangen, of binnen 5 geneesmiddelhalfwaardetijden vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel, wat langer is.
• Patiënten met psychiatrische, familiale of geografische factoren die het vermogen om geïnformeerde toestemming te verlenen, het studierprotocol te volgen of de studiecompliance kunnen belemmeren.
• Andere significante medische of psychosociale comorbiditeiten die de patiënt zouden uitsluiten van deelname aan de studie of de interpretatie van studieresultaten zouden verwarren.
• Patiënten met de volgende ongecontroleerde comorbiditeiten worden uitgesloten: symptomatisch congestief hartfalen (NYHA klasse 3 of hoger), onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornis zoals ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie (type 1 NSTEMI), actieve, ongecorrigeerde geleidingsstoornissen zoals Mobitz 2 of derdegraads hartblok (niet uitgesloten als pacemaker geplaatst), myocardinfarct met bewijs van restafwijkingen binnen 6 maanden vóór inclusie. Een verhoging van troponine is geen uitsluitingscriterium als er geen bewijs is van resterende cardiale dysfunctie of aanhoudend ischemisch event. Patiënten met aangeboren geleidingsstoornissen zoals Wolff-Parkinson-White, lang QT-syndroom of Brugada-syndroom kunnen in aanmerking komen na consultatie van cardiologie die stabiliteit bevestigt.
• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens Frederica's formule (QTcF)>480ms.
• Patiënten aan dialyse.
• Patiënten met actieve infectie die als gecontroleerd worden beschouwd, mogen worden geïncludeerd. Patiënten met ongecontroleerde infectie mogen worden geïncludeerd zodra de infectie is behandeld en onder controle is gebracht.
• Proefpersonen die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan binnen 90 dagen vóór de eerste dosis behandeling in de studie, of proefpersonen die immunosuppressieve therapie krijgen na HSCT ten tijde van screening, of met klinisch significante graft-versus-host ziekte (GVHD), die een equivalente dosis van ≥ 0,5 mg/kg/dag prednison vereist of therapie voorbij systemische corticosteroïden. (Het gebruik van topische steroïden voor aanhoudende huid-GVHD is toegestaan.)
• Patiënten die niet in staat zijn pillen door te slikken.
• Patiënt met gastro-intestinale ziekte of chirurgie (bijv., maagomleiding) die de absorptie van mezigdomide en/of andere orale studiebehandeling significant kan veranderen.
• Protonpompremmers en kalium-competitieve zuurremmers zijn niet toegestaan vanwege beperkte absorptie van mezigdomide als de maag niet zuur is; een wash-out van 7 dagen is vereist vóór start van de studiebehandeling.
• Heeft actieve Hepatitis B of C