Ziftomenib + Mezigdomide hos ungdom og voksne med R/R AML

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥16 år i doseøkningsdelen av studien, pasienter må veie ≥40 kg.
• Alder >12 år i doseutvidelsesdelen av studien, pasienter må veie ≥40 kg.
• Diagnose av AML i henhold til WHOs klassifisering av hematolymfoide svulster (5. utgave) med dokumentert KMT2A-omlegging eller NPM1 cytoplasmatisk-type (NPM1c) mutasjon. KMT2A-omlegginger må bekreftes ved FISH eller RNA-basert fusjonsdeteksjon i et CLIA-sertifisert laboratorium. Denne studien vil kun inkludere KMT2A-genomlegginger der det er en translokasjon mellom den N-terminale delen av KMT2A og en fusjonspartner, og vil ikke inkludere KMT2A partielle tandem-duplikasjoner (PTD) eller andre strukturelle endringer i KMT2A. NPM1c-mutasjoner må bekreftes ved DNA-sekvensering i et CLIA-sertifisert laboratorium. Pasienter med myeloidt sarkom er kun kvalifisert hvis det er samtidig beinmargsengasjement. Pasienter må ha minst 5 % beinmargssykdom ved morfologi ved studiestart.
• Pasienter med NPM1-mutert AML må enten være FLT3 ITD villtype eller ha et ITD allelforhold på <0,05 (dvs. ikke kvalifisert for et målrettet FLT3 tyrosinkinasehemmer).
• Pasienter må ha recidiv eller være refraktære for minst én tidligere behandlingslinje med konvensjonell terapi for AML eller MDS-AML.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus må være 0, 1 eller 2; Karnofsky ≥50 for pasienter ≥16 år; og Lansky ≥50 for pasienter ≥12 til 16 år.

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter <25 000/mcL (hydroksyurea, leukaforese eller enkeltdose cytarabin 1 g IV er tillatt for å oppfylle dette kriteriet)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institusjonell øvre normalgrense og totalt bilirubin ≤ 2× institusjonell øvre normalgrense med mindre relatert til leukemisk involvering eller kjent Gilberts syndrom (for bilirubin).
  • Kardiell LVEF ≥40 %, målt ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning
  • Glomerulær filtreringsrate (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m²
• Pasienten, en forelder (hvis pasienten er <18 år gammel), eller en juridisk autorisert representant må kunne forstå og gi informert samtykke.
• Pasienter med barnepotensial er kvalifisert for studien, men må følge svangerskapsforebyggingsplanen for studiemedisiner. Se vedlegg B for detaljer.
• Pasientens forventede levetid tilskrevet AML må være større enn 3 måneder.
• Deltakere med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige forløp eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av det undersøkte regime er kvalifisert for denne studien. Forventet levetid tilskrevet malignitet annet enn AML må være større enn 24 måneder. Pasienter med samtidig malignitet som mottar kjemoterapi eller hvis sykdom er ukontrollert eller progressiv er ikke kvalifisert.

Eksklusjonskriterier:

• AML-diagnose uten KMT2A-omlegging eller NPM1-mutasjon. KMT2A-PTD-pasienter og pasienter med KMT2A-endringer annet enn translokasjoner er ekskludert.
• Aktiv sentralnervesystem (CNS) involvering av AML (dvs. CNS-2 eller CNS-3 sykdom). Tidligere behandlet CNS-sykdom eller de som mottar profylaktisk intratekal kjemoterapi i henhold til institusjonell standard er tillatt.
• Myeloidt sarkom eller ekstramedullær sykdom uten beinmargssykdom.
• Deltakere som ikke har kommet seg fra bivirkninger på grunn av tidligere kreftbehandling (dvs. har resterende toksisiteter > grad 1 etter NCI-CTCAE versjon 5.0) med unntak av alopeci.
• Deltakere som mottar andre undersøkende midler for denne tilstanden.
• Klinisk aktiv HIV-sykdom.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som mezigdomid (dvs. lenalidomid, thalidomid).
• Pasient har mottatt kjemoterapi, immunterapi, stråleterapi eller annen terapi som anses som undersøkende <7 dager før første dose ziftomenib og mezigdomid, eller innen 5 medikamenthalveringstider før første dose av studiemedikament, avhengig av hva som er lengst.
• Pasienter med psykiske, familiære eller geografiske faktorer som kan hindre evnen til å gi informert samtykke, følge studioprotokoll, eller hemme studieoverholdelse.
• Andre betydelige medisinske eller psykososiale komorbiditeter som vil forhindre pasienten fra å delta i studien eller vil forvirre tolkningen av studiets resultater.
• Pasienter med følgende ukontrollerte komorbiditeter vil bli ekskludert: symptomatisk kongestivt hjertesvikt (NYHA klasse 3 eller høyere), ustabil angina pectoris, alvorlig hjerterytmeforstyrrelse som ukontrollerte ventrikulære arytmier, elektrokardiografisk bevis på akutt iskemi (type 1 NSTEMI), aktive, ukorrigerte ledningsforstyrrelser som Mobitz 2 eller tredjegrads hjerteblokk (ikke ekskludert hvis pacemaker er plassert), hjerteinfarkt med bevis på resterende abnormiteter innen 6 måneder før inkludering. En forhøyelse i troponin er ikke et eksklusjonskriterium hvis det ikke er bevis på resterende hjertedysfunksjon eller pågående iskemisk hendelse. Pasienter med medfødte ledningsforstyrrelser som Wolff-Parkinson-White, langt QT-syndrom eller Brugada-syndrom kan være kvalifisert etter konsultasjon med kardiologi som bekrefter stabilitet.
• Gjennomsnittlig korrigert QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved Fredericas formel (QTcF) >480 ms.
• Pasienter på dialyse.
• Pasienter med aktiv infeksjon som anses som kontrollert vil få lov til å delta. Pasienter med ukontrollert infeksjon kan delta når infeksjonen er behandlet og brakt under kontroll.
• Personer som har gjennomgått hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 90 dager av første behandlingsdose i studien, eller personer på immunsuppressiv terapi etter HSCT ved screeningtidspunktet, eller med klinisk signifikant graft-versus-host sykdom (GVHD), som krever en ekvivalent dose ≥ 0,5 mg/kg/dag av prednison eller terapi utover systemiske kortikosteroider. (Bruk av topikale steroider for pågående hud-GVHD er tillatt.)
• Pasienter som ikke kan svelge piller.
• Pasient med mage-tarm-sykdom eller kirurgi (f.eks. gastric bypass-kirurgi) som kan endre absorpsjonen av mezigdomid og/eller annen oral studiebehandling betydelig.
• Protonpumpehemmere og kalium-kompetitive syreblokkere er ikke tillatt på grunn av begrenset absorpsjon av mezigdomid hvis magen ikke er sur; en 7-dagers utvaskingsperiode kreves før start av studiebehandling.
• Har aktiv hepatitt B eller C.