Ziftomenib + Mezigdomide hos unge og voksne med R/R AML

Inklusionskriterier:

• Alder ≥16 år i dosiseskaleringsdelen af studiet, patienter skal veje ≥40 kg.
• Alder >12 år i dosisudvidelsesdelen af studiet, patienter skal veje ≥40 kg.
• Diagnose af AML i henhold til WHO-klassifikationen af hematolymfoide tumorer (5. udgave) med dokumenteret KMT2A-omarrangering eller NPM1 cytoplasmatisk-type (NPM1c) mutation. KMT2A-omarrangeringer skal bekræftes ved FISH eller RNA-baseret fusionstestning i et CLIA-certificeret laboratorium. Dette studie vil kun inkludere KMT2A-genomarrangeringer, hvor der er en translocation mellem den N-terminale del af KMT2A og en fusionspartner, og vil ikke omfatte KMT2A partielle tandemduplikationer (PTD'er) eller andre strukturelle ændringer af KMT2A. NPM1c-mutationer skal bekræftes ved DNA-sekventering i et CLIA-certificeret laboratorium. Patienter med myeloidt sarkom er kun berettigede, hvis der er samtidig knoglemarvsinddragelse. Patienter skal have mindst 5% knoglemarvssygdom ved morfologi ved studiestart.
• Patienter med NPM1-muteret AML skal enten være FLT3 ITD wild type eller have en ITD allelisk ratio på <0,05 (dvs. ikke berettiget til en målrettet FLT3-tyrosinkinasehæmmer).
• Patienter skal være i recidiv eller refraktære over for mindst én tidligere behandlingslinje med konventionel terapi for AML eller MDS-AML.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus skal være 0, 1 eller 2; Karnofsky ≥50 for patienter ≥16 år; og Lansky ≥50 for patienter ≥12 til 16 år.

• Deltagere skal opfylde følgende organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter <25.000/mcL (hydroxyurea, leukaforese eller en enkelt dosis cytarabin 1 g IV er tilladt for at opfylde dette kriterium)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institutionelt øvre normalgrænse og totalt bilirubin ≤ 2× institutionelt øvre normalgrænse, medmindre det er relateret til leukæmisk involvering eller kendt Gilberts syndrom (for bilirubin).
  • Kardial LVEF på ≥40%, målt ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning
  • Glomerulær filtrationsrate (GFR) ≥30 mL/min/1,73 m2
• Patienten, en forælder (hvis patienten er <18 år), eller en lovligt autoriseret repræsentant skal være i stand til at forstå og give informeret samtykke.
• Patienter med barnepotentiale er berettigede til studiet, men skal overholde graviditetsforebyggelsesplanen for studiepræparater. Se Appendix B for detaljer.
• Patientens forventede levetid på grund af AML skal være større end 3 måneder.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektvurderingen af den undersøgte behandlingsregime, er berettigede til denne prøve. Forventet levetid på grund af malignitet andet end AML skal være større end 24 måneder. Patienter med samtidig malignitet, der modtager kemoterapi, eller hvis sygdom er ukontrolleret eller progressiv, er ikke berettigede.

Eksklusionskriterier:

• AML-diagnose uden KMT2A-omarrangering eller NPM1-mutation. KMT2A-PTD-patienter og patienter med KMT2A-ændringer andre end translocationer er udelukket.
• Aktiv central nervesystem (CNS) involvering af AML (dvs. CNS-2 eller CNS-3 sygdom). Tidligere behandlet CNS-sygdom eller dem, der modtager profylaktisk intratekal kemoterapi i henhold til institutionel standard, er tilladt.
• Myeloidt sarkom eller ekstramedullær sygdom uden knoglemarvssygdom.
• Deltagere, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere antikræftbehandling (dvs. har resttoksisiteter > Grad 1 ifølge NCI-CTCAE version 5.0) med undtagelse af alopeci.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsespræparater for denne tilstand.
• Klinisk aktiv HIV-sygdom.
• Historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som mezigdomid (dvs. lenalidomid, thalidomid).
• Patient har modtaget kemoterapi, immunterapi, stråleterapi eller bistående terapi, der anses for at være undersøgelsespræparat <7 dage før første dosis af ziftomenib og mezigdomid, eller inden for 5 præparathalveringstider før første dosis af studiemedicin, alt efter hvad der er længst.
• Patienter med psykiske, familiære eller geografiske faktorer, der kan hindre evnen til at give informeret samtykke, følge studieprotokollen eller hæmme studiefølgsomhed.
• Anden væsentlig medicinsk eller psykosocial komorbiditet, der ville forhindre patienten i at deltage i studiet eller ville forvirre fortolkningen af studieresultater.
• Patienter med følgende ukontrollerede komorbiditeter vil blive udelukket: symptomatisk kongestivt hjertesvigt (NYHA klasse 3 eller højere), ustabil angina pectoris, alvorlig kardial arytmi som ukontrollerede ventrikulære arytmier, elektrokardiografisk evidens for akut iskæmi (type 1 NSTEMI), aktiv, ukorrigeret ledningsforstyrrelse som Mobitz 2 eller tredjegrads hjerteblok (ikke udelukket hvis pacemaker er placeret), myokardieinfarkt med evidens for restabnormaliteter inden for 6 måneder før inddøgning. En forhøjelse i troponin er ikke et udelukkelseskriterium, hvis der ikke er evidens for resterende kardial dysfunktion eller igangværende iskæmisk hændelse. Patienter med medfødte ledningsforstyrrelser som Wolff-Parkinson-White, langt QT-syndrom eller Brugada-syndrom kan være berettigede efter konsultation med kardiologi, der bekræfter stabilitet.
• Gennemsnitlig korrigeret QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved Fredericas formel (QTcF) >480 ms.
• Patienter i dialyse.
• Patienter med aktiv infektion, der anses for kontrolleret, vil blive tilladt at inddøges. Patienter med ukontrolleret infektion kan inddøges, når infektionen er behandlet og bragt under kontrol.
• Personer, der har gennemgået en hematopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 90 dage af første behandlingsdosis i studiet, eller personer på immunosuppressiv terapi efter HSCT på screenningstidspunktet, eller med klinisk signifikant graft-versus-host sygdom (GVHD), der kræver en ækvivalent dosis på ≥ 0,5 mg/kg/dag af prednison eller terapi ud over systemiske kortikosteroider. (Brugen af topikale steroider til igangværende hud-GVHD er tilladt.)
• Patienter, der ikke kan synke piller.
• Patient med gastrointestinal sygdom eller kirurgi (f.eks. gastric bypass-kirurgi), der kan ændre absorptionen af mezigdomid og/eller anden oral studiemedicin væsentligt.
• Protonpumpehæmmere og kalium-kompetitiv syreblokkere er ikke tilladt på grund af begrænset absorption af mezigdomid, hvis maven ikke er sur; en 7-dages washout er nødvendig før start af studiebehandling.
• Har aktiv hepatitis B eller C.