Ziftomenib + Mezigdomide hos ungdomar och vuxna med R/R AML

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥16 år under doseskalering, patienter måste väga ≥40 kg.
• Ålder >12 år under dosexpansion, patienter måste väga ≥40 kg.
• Diagnos av AML enligt WHO:s klassificering av hematolymfoida tumörer (5:e utgåvan) med dokumenterad KMT2A-omarrangering eller NPM1 cytoplasmatisk typ (NPM1c) mutation. KMT2A-omarrangeringar måste bekräftas av FISH eller RNA-baserad fusion från ett CLIA-certifierat laboratorium. Denna studie kommer endast att inkludera KMT2A-genomarrangeringar med translocation mellan N-terminala delen av KMT2A och en fusionspartner, och inkluderar inte KMT2A partiella tandemdupliceringar (PTD) eller andra strukturella förändringar av KMT2A. NPM1c-mutationer måste bekräftas av DNA-sekvensering i ett CLIA-certifierat laboratorium. Patienter med myeloid sarkom är endast berättigade om samtidigt benmärgsengagemang föreligger. Patienter måste ha minst 5 % benmärgssjukdom morfologiskt vid studiestart.
• Patienter med NPM1-muterad AML måste antingen vara FLT3 ITD vildtyp eller ha en ITD allelisk kvot på <0.05 (dvs. inte berättigade till riktad FLT3 tyrosinkinas-hämmare).
• Patienter måste ha återfall eller vara refraktära mot minst en tidigare konventionell behandlingslinje för AML eller MDS-AML.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus måste vara 0, 1 eller 2; Karnofsky ≥50 för patienter ≥16 år; och Lansky ≥50 för patienter ≥12 till 16 år.

• Deltagare måste uppfylla följande organ- och benmärgsfunktion enligt nedan:

  • Leukocyter <25 000/mcL (hydroxyurea, leukafores eller en dos cytarabin 1 g IV är tillåtet för att uppfylla detta kriterium)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institutionell övre referensgräns och totalt bilirubin ≤2× institutionell övre referensgräns om inte relaterat till leukemisk involvering eller känt Gilberts syndrom (för bilirubin).
  • Kardiell LVEF ≥40 %, mätt med ekkardiogram eller MUGA-skanning
  • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥30 mL/min/1,73 m²
• Patienten, en förälder (om patienten är <18 år) eller en laglig företrädare måste kunna förstå och ge informerat samtycke.
• Patienter med barnafödande potential är berättigade för studien men måste följa graviditetsförebyggande plan för studieläkemedel. Se Bilaga B för detaljer.
• Patientens livslängd till följd av AML måste vara längre än 3 månader.
• Deltagare med tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga förlopp eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av det undersökta regimen är berättigade för denna studie. Livslängd till följd av malignitet annan än AML måste vara längre än 24 månader. Patienter med samtidig malignitet som får cellgiftsbehandling eller vars sjukdom är okontrollerad eller progressiv är inte berättigade.

Exklusionskriterier:

• AML-diagnos utan KMT2A-omarrangering eller NPM1-mutation. KMT2A-PTD-patienter och patienter med andra KMT2A-förändringar än translocationer exkluderas.
• Aktiv centralnervös system (CNS) involvering av AML (dvs. CNS-2 eller CNS-3 sjukdom). Tidigare behandlad CNS-sjukdom eller de som får profylaktisk intratekal cellgiftsbehandling enligt institutionell standard är tillåtet.
• Myeloid sarkom eller extramedullär sjukdom utan benmärgssjukdom.
• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare antikancerbehandling (dvs. har resttoxiciteter > Grad 1 enligt NCI-CTCAE version 5.0) med undantag av alopeci.
• Deltagare som får några andra undersökande läkemedel för detta tillstånd.
• Kliniskt aktiv HIV-sjukdom.
• Historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som mezigdomid (dvs. lenalidomid, thalidomid).
• Patienten fick cellgiftsbehandling, immunterapi, strålbehandling eller bistående behandling som anses vara undersökande <7 dagar före första dosen av ziftomenib och mezigdomid, eller inom 5 läkemedelshalveringstider före första dosen av studieläkemedlet, beroende på vilket som är längst.
• Patienter med psykiska, familjära eller geografiska faktorer som kan hindra förmåga att ge informerat samtycke, följa studieprotokoll eller försvåra studieefterlevnad.
• Alla andra betydande medicinska eller psykosociala komorbiditeter som skulle hindra patienten från att delta i studien eller skulle förvirra tolkningen av studieresultat.
• Patienter med följande okontrollerade komorbiditeter kommer att exkluderas: symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass 3 eller högre), instabil angina pectoris, allvarlig hjärtarytmi som okontrollerade ventrikulära arytmier, elektrokardiografiska tecken på akut ischemi (typ 1 NSTEMI), aktiva, okorrigerade ledningsabnormaliteter som Mobitz 2 eller tredje gradens hjärtblock (ej exkluderat om pacemaker placerad), hjärtinfarkt med tecken på restabnormaliteter inom 6 månader före inkludering. En höjning av troponin är inte ett exklusionskriterium om det inte finns tecken på resterande hjärtdysfunktion eller pågående ischemiskt händelse. Patienter med medfödda ledningsabnormaliteter som Wolff-Parkinson-White, långt QT-syndrom eller Brugada-syndrom kan vara berättigade efter konsultation med kardiologi som bekräftar stabilitet.
• Genomsnittligt korrigerat QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fredericas formel (QTcF) >480 ms.
• Patienter på dialys.
• Patienter med aktiv infektion som anses vara kontrollerad kommer att tillåtas att inkluderas. Patienter med okontrollerad infektion kan inkluderas när infektionen är behandlad och under kontroll.
• Individer som genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 90 dagar före första behandlingsdosen i studien, eller individer på immunosuppressiv behandling efter HSCT vid screening, eller med kliniskt signifikant graft-versus-host disease (GVHD) som kräver en ekvivalent dos av ≥0,5 mg/kg/dag prednison eller behandling utöver systemiska kortikosteroider. (Användning av topikala steroider för pågående hud-GVHD är tillåtet.)
• Patienter som inte kan svälja tabletter.
• Patient med gastrointestinal sjukdom eller kirurgi (t.ex. gastric bypass) som kan väsentligt förändra absorptionen av mezigdomid och/eller annat oralt studieläkemedel.
• Protonpumpshämmare och kaliumkompetitiva syrahämmare är inte tillåtna på grund av begränsad absorption av mezigdomid om magen inte är sur; en 7-dagars uttvättning krävs före studiestart.
• Har aktiv hepatit B eller C.