Ziftomenib + Mezigdomide em Adolescentes e Adultos com LMA R/R

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥16 anos durante a parte de escalada de dose do estudo, os doentes devem pesar ≥40 kg.
• Idade >12 anos durante a parte de expansão de dose do estudo, os doentes devem pesar ≥40 kg.
• Diagnóstico de LMA de acordo com a Classificação de Tumores Hematolinfoides da OMS (5.ª Edição) com rearranjo de KMT2A documentado ou mutação de NPM1 do tipo citoplasmático (NPM1c). Os rearranjos de KMT2A devem ser confirmados por FISH ou deteção de fusão baseada em RNA por um laboratório certificado pela CLIA. Este estudo só incluirá rearranjos do gene KMT2A nos quais há uma translocação entre a porção N-terminal de KMT2A e um parceiro de fusão, e não incluirá duplicações em tandem parciais (PTDs) de KMT2A ou outras alterações estruturais de KMT2A. As mutações de NPM1c devem ser confirmadas por sequenciação de DNA num laboratório certificado pela CLIA. Os doentes com sarcoma mieloide são elegíveis apenas se houver envolvimento simultâneo da medula óssea. Os doentes devem ter pelo menos 5% de doença na medula óssea por morfologia no momento da entrada no estudo.
• Os doentes com LMA mutado em NPM1 devem ser do tipo selvagem para FLT3 ITD ou ter uma razão alélica de ITD <0,05 (ou seja, não elegíveis para um inibidor de tirosina quinase de FLT3 direcionado).
• Os doentes devem ter recaída ou ser refratários a pelo menos uma linha anterior de terapia convencional para LMA ou LMA-SMD.
• O estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve ser 0, 1 ou 2; Karnofsky ≥50 para doentes com idade ≥16 anos; e Lansky ≥50 para doentes com idade ≥12 a 16 anos.

• Os participantes devem cumprir a seguinte função orgânica e medular, conforme definido abaixo:

  • Leucócitos <25.000/mcL (hidroxiureia, leucaférese ou dose única de citarabina 1 g IV são permitidos para cumprir este critério)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × ULN institucional e bilirrubina total ≤ 2x ULN institucional, a menos que relacionado com envolvimento leucémico ou síndrome de Gilbert conhecida (para bilirrubina).
  • Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) cardíaca de ≥40%, medida por ecocardiograma ou cintigrafia MUGA
  • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥30 mL/min/1,73 m2
• O doente, um progenitor (se o doente tiver <18 anos) ou um representante legalmente autorizado deve ser capaz de compreender e fornecer consentimento informado.
• Os doentes com potencial de engravidar são elegíveis para o estudo, mas devem cumprir o plano de prevenção da gravidez para os fármacos do estudo. Consulte o Apêndice B para detalhes.
• A esperança de vida do doente atribuída à LMA deve ser superior a 3 meses.
• Os participantes com uma neoplasia prévia ou simultânea cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio. A esperança de vida atribuída à neoplasia além da LMA deve ser superior a 24 meses. Os doentes com neoplasia simultânea que estejam a receber quimioterapia ou cuja doença esteja descontrolada ou em progressão não são elegíveis.

Critérios de Exclusão:

• Diagnóstico de LMA sem rearranjo de KMT2A ou mutação de NPM1. Os doentes com PTD de KMT2A e doentes com alterações de KMT2A além de translocações são excluídos.
• Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) pela LMA (ou seja, doença CNS-2 ou CNS-3). Doença do SNC previamente tratada ou aqueles que recebem quimioterapia intratecal profilática de acordo com o padrão institucional é permitido.
• Sarcoma mieloide ou doença extramedular sem doença da medula óssea.
• Participantes que não recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticancro prévia (ou seja, com toxicidades residuais > Grau 1 pelo NCI-CTCAE versão 5.0), com exceção de alopécia.
• Participantes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais para esta condição.
• Doença por VIH clinicamente ativa.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à mezigdomida (ou seja, lenalidomida, talidomida).
• O doente recebeu quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou terapia auxiliar considerada investigacional <7 dias antes da primeira dose de ziftomenib e mezigdomida, ou dentro de 5 meias-vidas do fármaco antes da primeira dose do fármaco do estudo, o que for mais longo.
• Doentes com fatores psiquiátricos, familiares ou geográficos que possam impedir a capacidade de fornecer consentimento informado, de seguir o protocolo do estudo ou de prejudicar a adesão ao estudo.
• Quaisquer outras comorbidades médicas ou psicossociais significativas que impeçam o doente de participar no estudo ou que confundam a interpretação dos resultados do estudo.
• Os doentes com as seguintes comorbidades descontroladas serão excluídos: insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe NYHA 3 ou superior), angina pectoris instável, arritmia cardíaca grave como arritmias ventriculares descontroladas, evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda (NSTEMI tipo 1), anomalias de condução ativas não corrigidas como bloqueio cardíaco de Mobitz 2 ou terceiro grau (não excluído se for colocado pacemaker), enfarte do miocárdio com evidência de anomalias residuais dentro de 6 meses antes da inscrição. Uma elevação na troponina não é um critério de exclusão se não houver evidência de disfunção cardíaca residual ou evento isquémico em curso. Os doentes com anomalias de condução congénitas como Wolff-Parkinson-White, síndrome do QT longo ou síndrome de Brugada podem ser elegíveis com consulta de cardiologia confirmando estabilidade.
• Intervalo QT corrigido médio corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Frederica (QTcF) >480 ms.
• Doentes em diálise.
• Os doentes com infeção ativa considerada controlada serão permitidos inscrever-se. Os doentes com infeção descontrolada podem inscrever-se uma vez que a infeção seja tratada e controlada.
• Sujeitos que realizaram um transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) dentro de 90 dias da primeira dose de tratamento no estudo, ou sujeitos em terapia imunossupressora pós-TCEH no momento do rastreio, ou com doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) clinicamente significativa, exigindo uma dose equivalente de ≥ 0,5 mg/kg/dia de prednisona ou terapia além de corticosteroides sistêmicos. (O uso de esteroides tópicos para DECH de pele em curso é permitido.)
• Doentes que não conseguem engolir comprimidos.
• Doentes com doença gastrointestinal ou cirurgia (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico) que possa alterar significativamente a absorção de mezigdomida e/ou outro tratamento oral do estudo.
• Inibidores da bomba de protões e bloqueadores de ácido competitivos de potássio não são permitidos devido à absorção limitada de mezigdomida se o estômago não estiver ácido; é necessário um período de washout de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Tem hepatite B ou C ativa.