Ziftomenib + Mezigdomide serdülőkben és felnőttekben R/R AML esetén

Bevonási kritériumok:

• Életkor ≥16 év a dózis-emelési szakaszban, a betegek súlya ≥40 kg kell legyen.
• Életkor >12 év a dózis-bővítési szakaszban, a betegek súlya ≥40 kg kell legyen.
• AML diagnózis a WHO Hematolymphoid Tumors osztályozása (5. kiadás) szerint dokumentált KMT2A-átrendeződéssel vagy NPM1 citoplazmatikus típusú (NPM1c) mutációval. A KMT2A-átrendeződéseket FISH vagy RNS-alapú fúzió kimutatással kell igazolni egy CLIA-tanúsított laboratóriumban. Ez a vizsgálat csak olyan KMT2A génátrendeződéseket fog bevonni, amelyekben a KMT2A N-terminális része és egy fúziós partner között transzlokáció történik, és nem tartalmazza a KMT2A részleges tandem duplikációkat (PTD-ket) vagy a KMT2A egyéb szerkezeti változásait. Az NPM1c mutációkat DNS-szekvenálással kell igazolni egy CLIA-tanúsított laboratóriumban. A myeloid szarkómás betegek csak akkor jogosultak, ha egyidejű csontvelő érintettség jelen van. A betegeknek legalább 5%-os csontvelő betegségnek kell lennie morfológia szerint a vizsgálatba történő belépéskor.
• Az NPM1 mutált AML-es betegeknek vagy FLT3 ITD vad típusúnak kell lenniük, vagy az ITD allél arányuknak <0,05-nek kell lennie (azaz nem jogosultak célzott FLT3 tirozin-kináz gátlóra).
• A betegeknek legalább egy előző konvencionális AML vagy MDS-AML terápiára relapszusban kell lenniük, vagy refraktereknek kell lenniük.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményi állapotnak 0, 1 vagy 2-nek kell lennie; Karnofsky ≥50 a ≥16 éves betegeknél; és Lansky ≥50 a ≥12-16 éves betegeknél.

• A résztvevőknek meg kell felelniük az alábbi szerv- és csontvelő funkciókra vonatkozó kritériumoknak:

  • Leukociták <25 000/mcL (a hidroxiurea, leukaferezis vagy egyetlen dózisú 1 g intravénás citarabin alkalmazása megengedett ennek a kritériumnak a teljesítéséhez)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × intézményi ULN és teljes bilirubin ≤2× intézményi ULN, kivéve ha leukémiás érintettséghez kapcsolódik vagy ismert Gilbert-szindróma (bilirubin esetén).
  • Szív LVEF ≥40%, echokardiográfiával vagy MUGA vizsgálattal mérve
  • Glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥30 mL/min/1,73 m2
• A betegnek, szülőnek (ha a beteg <18 éves), vagy törvényes képviselőnek képesnek kell lennie a tájékozott beleegyezés megértésére és megadására.
• A gyermekvállalásra képes betegek jogosultak a vizsgálatban való részvételre, de be kell tartaniuk a vizsgálati gyógyszerek terhességmegelőzési tervét. Részletekért lásd a B függeléket.
• A beteg AML-hez köthető várható élettartamának 3 hónapnál hosszabbnak kell lennie.
• A résztvevők, akiknek korábbi vagy egyidejű daganata van, amelynek természetes lefolyása vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati kezelés biztonságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebben a vizsgálatban. Az AML-en kívüli daganathoz köthető várható élettartamnak 24 hónapnál hosszabbnak kell lennie. Az egyidejű daganattal rendelkező betegek, akik kemoterápiát kapnak, vagy akiknek betegsége kontrollálatlan vagy progresszív, nem jogosultak.

Kizárási kritériumok:

• AML diagnózis KMT2A-átrendeződés vagy NPM1-mutáció nélkül. A KMT2A-PTD betegek és a KMT2A transzlokáción kívüli egyéb változásokkal rendelkező betegek ki vannak zárva.
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) érintettség AML által (azaz CNS-2 vagy CNS-3 betegség). Korábban kezelt CNS betegség vagy az intézményi szabvány szerinti profilaktikus intraterheális kemoterápia megengedett.
• Myeloid szarkóma vagy extramedulláris betegség csontvelő betegség nélkül.
• Résztvevők, akik nem épültek fel teljesen a korábbi rákellenes terápia miatti mellékhatásokból (azaz >1-es fokozatú maradék toxicitással rendelkeznek az NCI-CTCAE 5.0 verzió szerint), a hajhullás kivételével.
• Résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati szerrel kezelést kapnak ebben az állapotban.
• Klinikailag aktív HIV betegség.
• Allergiás reakciók előzményei a mezigdomidhoz (azaz lenalidomid, thalidomid) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekre.
• A beteg kemoterápiát, immunterápiát, sugárterápiát vagy kísérleti jellegű kiegészítő terápiát kapott <7 nappal a ziftomenib és mezigdomid első adása előtt, vagy a vizsgálati gyógyszer első adásától számított 5 gyógyszer felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Betegek pszichiátriai, családi vagy földrajzi tényezőkkel, amelyek akadályozhatják a tájékozott beleegyezés megadását, a vizsgálati protokoll betartását vagy a vizsgálati megfelelőséget.
• Bármilyen más jelentős orvosi vagy pszichoszociális társbetegség, amely kizárná a beteget a vizsgálatból vagy zavarná a vizsgálati eredmények értelmezését.
• A következő kontrollálatlan társbetegségekkel rendelkező betegek ki lesznek zárva: tünetes kongesztív szívelégtelenség (NYHA 3. vagy magasabb osztály), instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavar, mint a kontrollálatlan kamrai ritmuszavarok, akut iszkémia elektrokardiográfiás jelei (1-es típusú NSTEMI), aktív, korrigálatlan vezetési rendellenességek, mint Mobitz 2 vagy harmadfokú szívblokk (nem zárható ki, ha pacemaker beültetve van), szívinfarktus maradék rendellenességekkel a bevonástól számított 6 hónapon belül. A troponin emelkedése nem kizárási kritérium, ha nincs bizonyíték maradék szívfunkciózavarra vagy folyamatos iszkémiás eseményre. A veleszületett vezetési rendellenességekkel (pl. Wolff-Parkinson-White, hosszú QT szindróma, Brugada szindróma) rendelkező betegek kardiológiai konzultációval, amely a stabilitást igazolja, jogosultak lehetnek.
• Frederica formula szerint szívritmushoz korrigált átlagos korrigált QT intervallum (QTcF) >480 ms.
• Dialízisen lévő betegek.
• Aktív fertőzéssel rendelkező betegek, akik kontrolláltnak minősülnek, bevonhatók. Kontrollálatlan fertőzéssel rendelkező betegek bevonhatók, ha a fertőzés kezelésre került és kontroll alatt van.
• Azok a személyek, akik hematopoetikus őssejt transzplantáción (HSCT) estek át a vizsgálati kezelés első adásától számított 90 napon belül, vagy akik szűréskor immunszuppresszív terápián vannak HSCT után, vagy akiknek klinikailag jelentős graft-versus-host betegségük (GVHD) van, amely ≥0,5 mg/kg/nap prednizolon egyenértékű dózisát vagy a szisztémás kortikoszteroidokon túli terápiát igényli. (A folyamatos bőr GVHD-re történő topikális szteroidok alkalmazása megengedett.)
• Betegek, akik nem tudnak tablettákat lenyelni.
• Betegek gastrointestinalis betegséggel vagy műtéttel (pl. gyomorbetegség, bypass műtét), amely jelentősen megváltoztathatja a mezigdomid és/vagy más orális vizsgálati kezelés felszívódását.
• A protonpumpa gátlók és a kálium-kompetitív savblokkolók nem megengedettek a mezigdomid korlátozott felszívódása miatt, ha a gyomor nem savas; 7 napos kiöblítési idő szükséges a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Aktív Hepatitis B vagy C.