Ziftomenib + Mezigdomide en Adolescentes y Adultos con AML R/R

Criterios de inclusión:

• Edad ≥16 años durante la fase de escalada de dosis del estudio, los pacientes deben pesar ≥40 kg.
• Edad >12 años durante la fase de expansión de dosis del estudio, los pacientes deben pesar ≥40 kg.
• Diagnóstico de LMA según la Clasificación de Tumores Hematolinfoides de la OMS (5ª Edición) con reordenamiento de KMT2A documentado o mutación citoplasmática de NPM1 (NPM1c). Los reordenamientos de KMT2A deben confirmarse mediante FISH o detección de fusión basada en ARN por un laboratorio certificado por CLIA. Este estudio solo incluirá reordenamientos del gen KMT2A en los que haya una translocación entre la porción N-terminal de KMT2A y un socio de fusión, y no incluirá duplicaciones parciales en tándem (PTD) de KMT2A u otras alteraciones estructurales de KMT2A. Las mutaciones de NPM1c deben confirmarse mediante secuenciación de ADN en un laboratorio certificado por CLIA. Los pacientes con sarcoma mieloide son elegibles solo si hay afectación concurrente de la médula ósea. Los pacientes deben tener al menos un 5% de enfermedad en la médula ósea por morfología en el momento de la entrada al estudio.
• Los pacientes con LMA mutado en NPM1 deben ser de tipo salvaje para ITD de FLT3 o tener una relación alélica de ITD de <0.05 (es decir, no elegibles para un inhibidor de la tirosina quinasa de FLT3 dirigido).
• Los pacientes deben haber recaído o ser refractarios a al menos una línea previa de terapia convencional para LMA o LMA-MDS.
• El estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) debe ser 0, 1 o 2; Karnofsky ≥50 para pacientes ≥16 años de edad; y Lansky ≥50 para pacientes ≥12 a 16 años de edad.

• Los participantes deben cumplir la siguiente función orgánica y de médula ósea como se define a continuación:

  • Leucocitos <25.000/mcL (se permite hidroxiurea, leucaféresis o una dosis única de citarabina 1 g IV para cumplir este criterio)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × LSN institucional y bilirrubina total ≤ 2x LSN institucional, a menos que esté relacionado con afectación leucémica o síndrome de Gilbert conocido (para bilirrubina).
  • FEVI cardíaca de ≥40%, medida por ecocardiograma o gammagrafía MUGA
  • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥30 mL/min/1.73 m²
• El paciente, un padre (si el paciente es <18 años) o un representante legalmente autorizado debe poder comprender y proporcionar consentimiento informado.
• Los pacientes con potencial de embarazo son elegibles para el estudio, pero deben cumplir con el plan de prevención del embarazo para los fármacos del estudio. Consulte el Apéndice B para más detalles.
• La esperanza de vida del paciente atribuida al LMA debe ser superior a 3 meses.
• Los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación son elegibles para este ensayo. La esperanza de vida atribuida a una neoplasia maligna distinta del LMA debe ser superior a 24 meses. Los pacientes con neoplasia maligna concurrente que están recibiendo quimioterapia o cuya enfermedad no está controlada o está progresando no son elegibles.

Criterios de exclusión:

• Diagnóstico de LMA sin reordenamiento de KMT2A o mutación de NPM1. Se excluyen pacientes con PTD de KMT2A y pacientes con alteraciones de KMT2A distintas de translocaciones.
• Afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por LMA (es decir, enfermedad CNS-2 o CNS-3). Se permite enfermedad del SNC tratada previamente o aquellos que reciben quimioterapia intratecal profiláctica según el estándar institucional.
• Sarcoma mieloide o enfermedad extramedular sin enfermedad de médula ósea.
• Participantes que no se hayan recuperado de eventos adversos debidos a terapia anticancerosa previa (es decir, que tengan toxicidades residuales > Grado 1 según la versión 5.0 del NCI-CTCAE), con la excepción de alopecia.
• Participantes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación para esta condición.
• Enfermedad por VIH clínicamente activa.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a mezigdomida (es decir, lenalidomida, talidomida).
• El paciente recibió quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o terapia complementaria que se considera en investigación <7 días antes de la primera dosis de ziftomenib y mezigdomida, o dentro de las 5 semividas del fármaco antes de la primera dosis del fármaco del estudio, lo que sea más largo.
• Pacientes con factores psiquiátricos, familiares o geográficos que puedan impedir la capacidad de proporcionar consentimiento informado, seguir el protocolo del estudio o dificultar el cumplimiento del estudio.
• Cualquier otra comorbilidad médica o psicosocial significativa que impida la participación del paciente en el estudio o confunda la interpretación de los resultados del estudio.
• Se excluirán pacientes con las siguientes comorbilidades no controladas: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase NYHA 3 o superior), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca grave como arritmias ventriculares no controladas, evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda (NSTEMI tipo 1), anomalías de conducción activas no corregidas como bloqueo cardíaco Mobitz 2 o de tercer grado (no excluido si se coloca marcapasos), infarto de miocardio con evidencia de anomalías residuales dentro de los 6 meses previos a la inscripción. Una elevación de troponina no es un criterio de exclusión si no hay evidencia de disfunción cardíaca residual o evento isquémico en curso. Los pacientes con anomalías de conducción congénitas como Wolff-Parkinson White, síndrome de QT largo o síndrome de Brugada pueden ser elegibles con consulta de cardiología que confirme estabilidad.
• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Frederica (QTcF) medio >480 ms.
• Pacientes en diálisis.
• Se permitirá inscribir a pacientes con infección activa que se considere controlada. Los pacientes con infección no controlada pueden inscribirse una vez tratada y controlada la infección.
• Sujetos que han sido sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) dentro de los 90 días de la primera dosis de tratamiento en el estudio, o sujetos en terapia inmunosupresora post TCMH en el momento del cribado, o con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente significativa, que requiera una dosis equivalente de ≥0,5 mg/kg/día de prednisona o terapia más allá de corticosteroides sistémicos. (Se permite el uso de esteroides tópicos para EICH cutánea en curso).
• Pacientes incapaces de tragar pastillas.
• Pacientes con enfermedad o cirugía gastrointestinal (por ejemplo, cirugía de bypass gástrico) que pueda alterar significativamente la absorción de mezigdomida y/u otro tratamiento oral del estudio.
• No se permiten inhibidores de la bomba de protones y bloqueadores ácidos competitivos del potasio debido a la absorción limitada de mezigdomida si el estómago no es ácido; se requiere un período de lavado de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene Hepatitis B o C activa.