Ziftomenib + Mezigdomid u dospívajících a dospělých s R/R AML

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥16 let během fáze eskalace dávky studie, pacienti musí vážit ≥40 kg.
• Věk >12 let během fáze expanze dávky studie, pacienti musí vážit ≥40 kg.
• Diagnóza AML podle WHO klasifikace hematolymfoidních nádorů (5. vydání) s prokázanou KMT2A rearanžací nebo NPM1 cytoplazmatickým typem (NPM1c) mutace. KMT2A-rearanžace musí být potvrzeny metodou FISH nebo RNA fúzním voláním v laboratoři certifikované CLIA. Tato studie bude zahrnovat pouze KMT2A genové rearanžace, u kterých dochází k translokaci mezi N-terminální částí KMT2A a fúzním partnerem, a nebude zahrnovat KMT2A parciální tandemové duplikace (PTD) nebo jiné strukturální změny KMT2A. NPM1c mutace musí být potvrzeny sekvenováním DNA v laboratoři certifikované CLIA. Pacienti s myeloidním sarkomem jsou způsobilí pouze v případě současného postižení kostní dřeně. Pacienti musí mít alespoň 5% onemocnění kostní dřeně podle morfologie v době vstupu do studie.
• Pacienti s NPM1 mutovanou AML musí být buď FLT3 ITD divokého typu, nebo mít ITD alelický poměr <0,05 (tj. nejsou způsobilí pro cílenou FLT3 tyrosinkinázovou inhibici).
• Pacienti musí mít relaps nebo být refrakterní k alespoň jedné předchozí linii konvenční terapie pro AML nebo MDS-AML.
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musí být 0, 1 nebo 2; Karnofsky ≥50 pro pacienty ≥16 let; a Lansky ≥50 pro pacienty ≥12 do 16 let.

• Účastníci musí splňovat následující funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty <25 000/mcL (hydroxyurea, leukaféza nebo jednorázová dávka cytarabinu 1 g IV jsou povoleny pro splnění tohoto kritéria)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institucionální ULN a celkový bilirubin ≤ 2× institucionální ULN, pokud není spojeno s leukemickým postižením nebo známým Gilbertovým syndromem (pro bilirubin).
  • Srdeční LVEF ≥40 %, měřeno echokardiogramem nebo MUGA skenem
  • Glomerulární filtrace (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m²
• Pacient, rodič (pokud je pacient <18 let) nebo zákonný zástupce musí být schopen porozumět a poskytnout informovaný souhlas.
• Pacienti s reprodukčním potenciálem jsou způsobilí pro studii, ale musí dodržovat plán prevence těhotenství pro studijní léky. Podrobnosti viz Příloha B.
• Očekávaná délka života pacienta přisuzovaná AML musí být větší než 3 měsíce.
• Účastníci s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál ovlivnit bezpečnost nebo hodnocení účinnosti zkoumaného režimu, jsou způsobilí pro tuto studii. Očekávaná délka života přisuzovaná malignitě jiné než AML musí být větší než 24 měsíců. Pacienti se současným maligním onemocněním, kteří podstupují chemoterapii nebo jejichž onemocnění je nekontrolované nebo progresivní, nejsou způsobilí.

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza AML bez KMT2A-rearanžace nebo NPM1-mutace. Pacienti s KMT2A-PTD a pacienti s KMT2A alteracemi jinými než translokace jsou vyloučeni.
• Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) AML (tj. CNS-2 nebo CNS-3 onemocnění). Dříve léčené CNS onemocnění nebo ti, kteří dostávají profylaktickou intratekální chemoterapii podle institucionálního standardu, jsou povoleni.
• Myeloidní sarkom nebo extramedulární onemocnění bez postižení kostní dřeně.
• Účastníci, kteří se nezotavili z nežádoucích účinků předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > Stupeň 1 podle NCI-CTCAE verze 5.0) s výjimkou alopecie.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli další experimentální látky pro tento stav.
• Klinicky aktivní HIV onemocnění.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické kompozice jako mezigdomid (tj. lenalidomid, thalidomid)
• Pacient dostal chemoterapii, imunoterapii, radioterapii nebo doplňkovou terapii, která je považována za experimentální <7 dní před první dávkou ziftomenibu a mezigdomidu, nebo do 5 poločasů léčiva před první dávkou studijního léku, podle toho, co je delší.
• Pacienti s psychiatrickými, rodinnými nebo geografickými faktory, které mohou bránit schopnosti poskytnout informovaný souhlas, dodržovat studijní protokol nebo ztěžovat dodržování studie.
• Jakékoli další významné lékařské nebo psychosociální komorbidity, které by pacienta vyloučily z účasti ve studii nebo by zkreslily interpretaci výsledků studie.
• Pacienti s následujícími nekontrolovanými komorbiditami budou vyloučeni: symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA třída 3 nebo vyšší), nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie jako nekontrolované komorové arytmie, elektrokardiografický důkaz akutní ischemie (typ 1 NSTEMI), aktivní, nekorigované poruchy vedení jako Mobitz 2 nebo blokáda třetího stupně (není vyloučena, pokud je zaveden kardiostimulátor), infarkt myokardu s důkazem reziduálních abnormalit do 6 měsíců před zařazením. Zvýšení troponinu není kritériem vyloučení, pokud neexistují důkazy o reziduální dysfunkci srdce nebo probíhající ischemické události. Pacienti s vrozenými poruchami vedení jako Wolff-Parkinson-White, dlouhý QT syndrom nebo Brugada syndrom mohou být způsobilí po konzultaci s kardiologií potvrzující stabilitu.
• Průměrný korigovaný QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci podle Fredericova vzorce (QTcF)>480 ms.
• Pacienti na dialýze.
• Pacienti s aktivní infekcí, která je považována za kontrolovanou, budou moci být zařazeni. Pacienti s nekontrolovanou infekcí mohou být zařazeni, jakmile je infekce léčena a dostána pod kontrolu.
• Subjekty, které podstoupily transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 90 dnů od první dávky léčby ve studii, nebo subjekty na imunosupresivní terapii po HSCT v době screeningu, nebo s klinicky významnou reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD), vyžadující ekvivalentní dávku ≥ 0,5 mg/kg/den prednizonu nebo terapii nad rámec systémových kortikosteroidů. (Použití topických steroidů pro probíhající kožní GVHD je povoleno.)
• Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety.
• Pacienti s gastrointestinálním onemocněním nebo chirurgickým zákrokem (např. bypass žaludku), který může významně změnit vstřebávání mezigdomidu a/nebo jiné perorální studijní léčby.
• Inhibitory protonové pumpy a blokátory draslíkově kompetitivních kyselin nejsou povoleny kvůli omezenému vstřebávání mezigdomidu, pokud žaludek není kyselý; před zahájením studijní léčby je vyžadována 7denní vylučovací doba.
• Aktivní hepatitida B nebo C