Ziftomenib + Mezigdomide u dorastających i dorosłych z R/R AML

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥16 lat w części badania dotyczącej eskalacji dawki, pacjenci muszą ważyć ≥40 kg.
• Wiek >12 lat w części badania dotyczącej ekspansji dawki, pacjenci muszą ważyć ≥40 kg.
• Rozpoznanie AML zgodnie z Klasyfikacją Nowotworów Układu Krwiotwórczego i Chłonnego WHO (5. wydanie) z udokumentowaną rearanżacją KMT2A lub mutacją NPM1 typu cytoplazmatycznego (NPM1c).
  Rearanżacje KMT2A muszą być potwierdzone metodą FISH lub wykrywaniem fuzji RNA w laboratorium certyfikowanym przez CLIA.
  To badanie będzie rekrutować tylko rearanżacje genu KMT2A, w których występuje translokacja między częścią N-końcową KMT2A a partnerem fuzji, i nie będzie obejmować częściowych duplikacji tandemowych KMT2A (PTD) ani innych zmian strukturalnych KMT2A.
  Mutacje NPM1c muszą być potwierdzone sekwencjonowaniem DNA w laboratorium certyfikowanym przez CLIA.
  Pacjenci z mięsakiem szpikowym są kwalifikowani tylko w przypadku współistniejącego zajęcia szpiku kostnego.
  Pacjenci muszą mieć co najmniej 5% zajęcia szpiku kostnego w badaniu morfologicznym w momencie wejścia do badania.
• Pacjenci z AML z mutacją NPM1 muszą być albo typu dzikiego dla FLT3 ITD, albo mieć stosunek alleli ITD <0,05 (tj. nie kwalifikować się do ukierunkowanego inhibitora kinazy tyrozynowej FLT3).
• Pacjenci muszą mieć nawrót lub być oporni na co najmniej jedną wcześniejszą linię konwencjonalnej terapii dla AML lub MDS-AML.
• Status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić 0, 1 lub 2; Karnofsky ≥50 dla pacjentów w wieku ≥16 lat; i Lansky ≥50 dla pacjentów w wieku ≥12 do 16 lat.

• Uczestnicy muszą spełniać następującą funkcję narządów i szpiku, zdefiniowaną poniżej:

  • Leukocyty <25 000/µL (dopuszcza się hydroksymocznik, leukaferezę lub pojedynczą dawkę cytarabiny 1 g IV, aby spełnić to kryterium)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × górna granica normy instytucjonalnej (ULN) i całkowita bilirubina ≤2 × ULN instytucjonalnej, chyba że związane z zajęciem białaczkowym lub zespołem Gilberta (dotyczy bilirubiny).
  • Lewokomorowa frakcja wyrzutowa (LVEF) serca ≥40%, mierzona echokardiogramem lub skanem MUGA
  • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m²
• Pacjent, rodzic (jeśli pacjent ma <18 lat) lub prawnie upoważniony przedstawiciel musi być w stanie zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę.
• Pacjenci zdolni do zajścia w ciążę są kwalifikowani do badania, ale muszą przestrzegać planu zapobiegania ciąży dla leków badanych. Szczegóły patrz Załącznik B.
• Oczekiwana długość życia pacjenta przypisywana AML musi być większa niż 3 miesiące.
• Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, którego naturalny przebieg lub leczenie nie ma potencjału, aby zakłócić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu, są kwalifikowani do tego badania.
  Oczekiwana długość życia przypisywana nowotworowi złośliwemu innemu niż AML musi być większa niż 24 miesiące.
  Pacjenci z współistniejącym nowotworem złośliwym, którzy otrzymują chemioterapię lub których choroba jest niekontrolowana lub postępująca, nie są kwalifikowani.

Kryteria wykluczenia:

• Rozpoznanie AML bez rearanżacji KMT2A lub mutacji NPM1.
  Pacjenci z KMT2A-PTD i pacjenci ze zmianami KMT2A innymi niż translokacje są wykluczeni.
• Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez AML (tj. choroba CNS-2 lub CNS-3).
  Dopuszcza się wcześniej leczoną chorobę OUN lub osoby otrzymujące profilaktyczną chemioterapię dokanałową zgodnie ze standardem instytucjonalnym.
• Miesak szpikowy lub choroba pozaszpikowa bez zajęcia szpiku kostnego.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli z działań niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają pozostałe toksyczności > stopnia 1 według NCI-CTCAE wersja 5.0), z wyjątkiem łysienia.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze w tym schorzeniu.
• Klinicznie aktywna choroba HIV.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do mezigdomidu (tj. lenalidomid, talidomid).
• Pacjent otrzymał chemioterapię, immunoterapię, radioterapię lub terapię pomocniczą, która jest uznawana za badaną <7 dni przed pierwszą dawką ziftomenibu i mezigdomidu lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku przed pierwszą dawką leku badawczego, w zależności od tego, co jest dłuższe.
• Pacjenci z czynnikami psychiatrycznymi, rodzinnymi lub geograficznymi, które mogą utrudniać zdolność do wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub utrudniać zgodność z badaniem.
• Jakiekolwiek inne istotne współistniejące choroby medyczne lub psychospołeczne, które uniemożliwiłyby pacjentowi udział w badaniu lub zaburzałyby interpretację wyników badania.
• Pacjenci z następującymi niekontrolowanymi chorobami współistniejącymi będą wykluczeni: objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa NYHA 3 lub wyższa), niestabilna dławica piersiowa, poważne zaburzenia rytmu serca, takie jak niekontrolowane arytmie komorowe, elektrokardiograficzne dowody ostrej niedokrwienia (typ 1 NSTEMI), aktywne, nieskorygowane zaburzenia przewodzenia, takie jak blok Mobitz 2 lub blok serca trzeciego stopnia (nie wyklucza się, jeśli założono rozrusznik), zawał mięśnia sercowego z dowodami na pozostałe nieprawidłowości w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
  Podwyższenie troponiny nie jest kryterium wykluczenia, jeśli nie ma dowodów na pozostałą dysfunkcję serca lub trwający incydent niedokrwienny.
  Pacjenci z wrodzonymi zaburzeniami przewodzenia, takimi jak zespół Wolffa-Parkinsona-White'a, zespół długiego QT lub zespół Brugadów, mogą być kwalifikowani po konsultacji z kardiologiem potwierdzającej stabilność.
• Średni skorygowany odstęp QT skorygowany dla częstości rytmu serca według wzoru Frederici (QTcF) >480 ms.
• Pacjenci poddawani dializom.
• Pacjenci z aktywną infekcją uznaną za kontrolowaną będą mogli zostać włączeni.
  Pacjenci z niekontrolowaną infekcją mogą zostać włączeni po wyleczeniu i opanowaniu infekcji.
• Osoby, które przeszły przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HSCT) w ciągu 90 dni od pierwszej dawki leczenia w badaniu, lub osoby otrzymujące terapię immunosupresyjną po HSCT w czasie badań przesiewowych, lub z klinicznie istotną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), wymagającą równoważnej dawki ≥0,5 mg/kg/dzień prednizonu lub terapii poza ogólnoustrojowymi kortykosteroidami.
  (Dopuszcza się stosowanie steroidów miejscowych w przypadku trwającej skórnej GVHD).
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek.
• Pacjenci z chorobą lub operacją przewodu pokarmowego (np. operacją ominięcia żołądka), które mogą znacząco zmienić wchłanianie mezigdomidu i/lub innego doustnego leczenia badanego.
• Inhibitory pompy protonowej i blokery kwaśne konkurencyjne względem potasu nie są dozwolone ze względu na ograniczone wchłanianie mezigdomidu, jeśli żołądek nie jest kwaśny; wymagane jest 7-dniowe wypłukanie przed rozpoczęciem leczenia badanego.
• Aktywne zapalenie wątroby typu B lub C.