Ziftomenib + Mezigdomid bei Jugendlichen und Erwachsenen mit R/R-AML

Einschlusskriterien:

• Alter ≥16 Jahre während der Dosis-Eskalationsphase der Studie, Patienten müssen ≥40 kg wiegen.
• Alter >12 Jahre während der Dosis-Expansionsphase der Studie, Patienten müssen ≥40 kg wiegen.
• Diagnose von AML gemäß der WHO-Klassifikation hämatolymphoider Tumoren (5. Auflage) mit dokumentierter KMT2A-Umlagerung oder NPM1-cytoplasmatischer (NPM1c) Mutation. KMT2A-Umlagerungen müssen durch FISH oder RNA-basierte Fusionsanalyse in einem CLIA-zertifizierten Labor bestätigt werden. Diese Studie wird nur KMT2A-Genumlagerungen einschließen, bei denen eine Translokation zwischen dem N-terminalen Teil von KMT2A und einem Fusionspartner vorliegt, und schließt KMT2A-partielle Tandemduplikationen (PTDs) oder andere strukturelle Veränderungen von KMT2A nicht ein. NPM1c-Mutationen müssen durch DNA-Sequenzierung in einem CLIA-zertifizierten Labor bestätigt werden. Patienten mit myeloischem Sarkom sind nur dann berechtigt, wenn gleichzeitig ein Knochenmarkbefall vorliegt. Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studienbeginns mindestens 5% Knochenmarkbefall durch Morphologie aufweisen.
• Patienten mit NPM1-mutierter AML müssen entweder FLT3-ITD-Wildtyp sein oder ein ITD-Allel-Verhältnis von <0,05 haben (d. h. nicht für einen gezielten FLT3-Tyrosinkinase-Inhibitor geeignet).
• Patienten müssen rezidiviert oder refraktär gegenüber mindestens einer vorherigen konventionellen Therapielinie für AML oder MDS-AML sein.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status muss 0, 1 oder 2 sein; Karnofsky ≥50 für Patienten ≥16 Jahre; und Lansky ≥50 für Patienten ≥12 bis 16 Jahre.

• Teilnehmer müssen die folgende Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert erfüllen:

  • Leukozyten <25.000/mcL (Hydroxyharnstoff, Leukapherese oder eine Einzeldosis Cytarabin 1 g i.v. sind erlaubt, um dieses Kriterium zu erfüllen)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institutionelle Obergrenze des Normalbereichs und Gesamtbilirubin ≤ 2× institutionelle Obergrenze des Normalbereichs, es sei denn, es steht im Zusammenhang mit leukämischem Befall oder bekanntem Gilbert-Syndrom (für Bilirubin).
  • Kardiale LVEF von ≥40%, gemessen durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan
  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥30 mL/min/1,73 m²
• Der Patient, ein Elternteil (wenn der Patient <18 Jahre alt ist) oder ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen.
• Patienten mit Kinderwunsch sind für die Studie berechtigt, müssen jedoch den Schwangerschaftsverhütungsplan für die Studienmedikamente einhalten. Siehe Anhang B für Details.
• Die Lebenserwartung des Patienten aufgrund von AML muss mehr als 3 Monate betragen.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen malignen Erkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimes nicht zu beeinträchtigen, sind für diese Studie berechtigt. Die Lebenserwartung aufgrund einer malignen Erkrankung außer AML muss mehr als 24 Monate betragen. Patienten mit gleichzeitiger maligner Erkrankung, die Chemotherapie erhalten oder deren Erkrankung unkontrolliert oder fortschreitend ist, sind nicht berechtigt.

Ausschlusskriterien:

• AML-Diagnose ohne KMT2A-Umlagerung oder NPM1-Mutation. KMT2A-PTD-Patienten und Patienten mit KMT2A-Veränderungen außer Translokationen sind ausgeschlossen.
• Aktiver zentralnervöser (ZNS) Befall durch AML (d. h. CNS-2 oder CNS-3-Erkrankung). Zuvor behandelte ZNS-Erkrankungen oder solche, die prophylaktische intrathekale Chemotherapie gemäß institutionellem Standard erhalten, sind erlaubt.
• Myeloides Sarkom oder extramedulläre Erkrankung ohne Knochenmarkbefall.
• Teilnehmer, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund früherer Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 nach NCI-CTCAE Version 5.0), mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere experimentelle Wirkstoffe für diesen Zustand erhalten.
• Klinisch aktive HIV-Erkrankung.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Mezigdomid zugeschrieben werden (d. h. Lenalidomid, Thalidomid).
• Patient erhielt Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder unterstützende Therapie, die als experimentell gilt, <7 Tage vor der ersten Dosis von Ziftomenib und Mezigdomid oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, je nachdem, was länger ist.
• Patienten mit psychiatrischen, familiären oder geografischen Faktoren, die die Fähigkeit zur Erteilung einer informierten Einwilligung, zur Befolgung des Studienprotokolls oder die Studiencompliance beeinträchtigen könnten.
• Andere signifikante medizinische oder psychosoziale Komorbiditäten, die den Patienten von der Studienteilnahme ausschließen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen würden.
• Patienten mit folgenden unkontrollierten Komorbiditäten werden ausgeschlossen: symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse 3 oder höher), instabile Angina pectoris, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen wie unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, elektrokardiografische Hinweise auf akute Ischämie (Typ-1-NSTEMI), aktive, unkorrigierte Leitungsstörungen wie Mobitz 2 oder AV-Block III. Grades (nicht ausgeschlossen, wenn Schrittmacher implantiert), Myokardinfarkt mit Hinweisen auf Restanomalien innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss. Ein Anstieg des Troponins ist kein Ausschlusskriterium, wenn keine Hinweise auf Restherzfunktionsstörungen oder anhaltende ischämische Ereignisse vorliegen. Patienten mit angeborenen Leitungsstörungen wie Wolff-Parkinson-White, Long-QT-Syndrom oder Brugada-Syndrom können nach kardiologischer Konsultation, die Stabilität bestätigt, berechtigt sein.
• Mittleres, für die Herzfrequenz nach Fredericia korrigiertes QT-Intervall (QTcF) >480 ms.
• Patienten unter Dialyse.
• Patienten mit aktiver Infektion, die als kontrolliert eingestuft wird, dürfen eingeschlossen werden. Patienten mit unkontrollierter Infektion dürfen eingeschlossen werden, sobald die Infektion behandelt und unter Kontrolle gebracht ist.
• Personen, die innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis in der Studie eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) durchgeführt haben, oder Personen, die zum Zeitpunkt des Screenings eine immunsuppressive Therapie nach HSCT erhalten, oder mit klinisch signifikanter Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD), die eine äquivalente Dosis von ≥0,5 mg/kg/Tag Prednison oder Therapie jenseits systemischer Kortikosteroide erfordert. (Die Anwendung topischer Steroide bei anhaltender Haut-GVHD ist erlaubt.)
• Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken.
• Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen oder Operationen (z. B. Magenbypass-Operation), die die Absorption von Mezigdomid und/oder anderen oralen Studienbehandlungen signifikant verändern können.
• Protonenpumpenhemmer und kaliumkompetitive Säureblocker sind aufgrund der begrenzten Absorption von Mezigdomid, wenn der Magen nicht sauer ist, nicht erlaubt; eine 7-tägige Auswaschphase ist vor Beginn der Studienbehandlung erforderlich.
• Aktive Hepatitis B oder C.