Organoïdes tumoraux basés sur des tests de sensibilité médicamenteuse pour guider la thérapie adjuvante après hépatectomie pour cancer primitif du foie

Critères d'inclusion :

1. Homme ou femme, âgé(e) de 18 à 70 ans.
2. Diagnostic de cancer primitif du foie selon les critères de diagnostic du cancer primitif du foie (par exemple, les Lignes directrices pour le diagnostic et le traitement du cancer primitif du foie), avec confirmation histopathologique postopératoire d'un carcinome hépatocellulaire (CHC). Les patients doivent présenter au moins l'une des caractéristiques histopathologiques de risque élevé suivantes : diamètre tumoral > 5 cm, plus de 3 tumeurs, présence d'une invasion microvasculaire, présence d'une invasion macrovasculaire mineure, ou une différenciation histopathologique médiocre (Grade 3/4).
3. Le sujet ou son représentant légal comprend et signe volontairement le formulaire de consentement éclairé, et est disposé et capable de réaliser les visites planifiées, le plan de traitement et les examens de laboratoire selon les exigences du protocole.
4. Espérance de vie supérieure à 6 mois.
5. Aucune radiothérapie dans les 12 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
6. Fonction hépatique classée Child-Pugh A ou B avec un score de 7.
7. État général (performance status) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

8. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, définie par des valeurs de laboratoire répondant aux critères suivants dans les 7 jours précédant la randomisation (sans support de transfusions sanguines, de facteurs de croissance hématopoïétiques, d'albumine ou d'autres médicaments correcteurs dans les 14 jours précédant les prélèvements) :

   8.1. Hématologique :

   8.1.2. Numération des neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L

   8.1.3. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L

   8.1.4. Hémoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/dL

   8.2. Hépatique :

   8.2.1. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN)

   8.2.2. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5 × LSN

   8.2.3. Albumine sérique ≥ 28 g/L

   8.3. Rénal :

   8.3.1. Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou Clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault)

   8.3.2. L'analyse d'urine montre une protéinurie < 2+ ; si l'analyse d'urine initiale montre une protéinurie ≥ 2+, un recueil des urines de 24 heures doit démontrer une quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1 g.

   8.4. Coagulation :

   8.4.1. Rapport international normalisé (INR) et Temps de céphaline activé (APTT) ≤ 1,5 × LSN

9. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP), un test de grossesse urinaire ou sérique négatif doit être confirmé dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude (Cycle 1, Jour 1). Si le test de grossesse urinaire est non concluant, un test de grossesse sérique est requis. Les WOCBP et les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la période d'observation et pendant au moins 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Une femme est considérée comme non en âge de procréer si elle est ménopausée (≥ 1 an sans menstruations) ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, hystérectomie ou ligature des trompes bilatérale). Les sujets (hommes et femmes) à risque de grossesse doivent utiliser une contraception hautement efficace (avec un taux d'échec < 1 % par an) pendant toute la durée du traitement et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (ou 180 jours après la dernière dose des agents chimiothérapeutiques).

Critères d'exclusion :

1. Coagulopathie non corrigeable ou tendance hémorragique significative.
2. Évidence de toute maladie maligne concomitante.
3. Diagnostic d'une autre malignité dans les 3 ans précédant la première dose, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau et/ou du carcinome in situ traités radicalement et ayant subi une résection curative.
4. Nécessité d'un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire à long terme qui ne peut être interrompu.
5. Présence d'encéphalopathie hépatique ou d'épanchement pleural/ascite réfractaire nécessitant une intervention thérapeutique.

6. A reçu d'autres traitements antitumoraux ou systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion, y compris :

   6.1. Médicaments à base de plantes chinoises ayant des propriétés antitumorales claires.

   6.2. Médicaments à base de plantes chinoises ayant des indications antitumorales ou médicaments ayant des effets immunomodulateurs (y compris la thymosine, l'interféron, l'interleukine, sauf pour un usage local pour contrôler un épanchement pleural).

7. Antécédents de traitement systémique pour une maladie auto-immune active ou traitement immunosuppresseur en cours :

   7.1. Maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique (par exemple, agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou remplacement physiologique par corticostéroïdes) n'est pas considéré comme un traitement systémique.

   7.2. Traitement systémique par corticostéroïdes (à l'exclusion des voies topique, nasale, inhalée ou autres voies non systémiques) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) est autorisée.

8. Insuffisance hépatique ou rénale sévère.

9. Présence de toute maladie systémique sévère ou non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

   9.1. Anomalies significatives de l'ECG au repos, cliniquement significatives et mal contrôlées (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ou supérieur, arythmies ventriculaires ou fibrillation auriculaire).

   9.2. Angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA ≥ II).

   9.3. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.

   9.4. Antécédents de saignement de varices œsophagiennes ou gastriques dans les 6 mois précédant l'inclusion.

   9.5. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg).

   9.6. Antécédents de pneumonie non infectieuse ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes dans l'année précédant la première dose, ou maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active actuelle.

   9.7. Tuberculose active.

   9.8. Infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement systémique.

   9.9. Diverticulite cliniquement active, abcès intra-abdominal ou obstruction gastro-intestinale.

   9.10. Maladie hépatique décompensée, hépatite active aiguë ou chronique.

   9.11. Maladie ulcéreuse peptique instable ou active, ou patients présentant des saignements gastro-intestinaux.

   9.12. Diabète sucré mal contrôlé (glycémie à jeun > 10 mmol/L).

   9.13. Analyse d'urine montrant une protéinurie ≥ ++ et confirmation de protéines urinaires sur 24 heures > 1,0 g.

   9.14. Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé, ou calcium > 12 mg/dL, ou calcium sérique corrigé > LSN), ou hypercalcémie symptomatique nécessitant une poursuite du traitement par bisphosphonates.

   9.15. Plaie(s) ou fracture(s) non cicatrisée(s).

   9.16. Trouble psychiatrique compromettant la capacité à respecter le protocole de traitement.

10. Sujets féminins allaitant ou enceintes.
11. Évalué par l'investigateur comme incapable ou réticent à se conformer aux exigences du protocole d'étude.
12. Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude utilisés dans cet essai.