Organoides tumorales basados en pruebas de sensibilidad a fármacos para guiar la terapia adyuvante tras la hepatectomía por cáncer hepático primario

Criterios de inclusión:

1. Varón o mujer, de 18 a 70 años.
2. Diagnosticado de cáncer de hígado primario según los criterios diagnósticos del cáncer de hígado primario (por ejemplo, las Guías para el Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer de Hígado Primario), con confirmación patológica postoperatoria de carcinoma hepatocelular (CHC). Los pacientes deben presentar al menos una de las siguientes características patológicas de alto riesgo: diámetro del tumor >5 cm, más de 3 tumores, presencia de invasión microvascular, presencia de invasión macrovascular menor o diferenciación patológica deficiente (Grado 3/4).
3. El sujeto o su tutor legal comprende y firma voluntariamente el formulario de consentimiento informado, y está dispuesto y es capaz de completar las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio según lo requerido por el protocolo.
4. Expectativa de vida superior a 6 meses.
5. Sin radioterapia en las 12 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio.
6. Función hepática clasificada como Clase A de Child-Pugh o Clase B con una puntuación de 7.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

8. Función orgánica y de médula ósea adecuada, definida como valores de laboratorio que cumplan los siguientes criterios dentro de los 7 días previos a la aleatorización (sin el apoyo de transfusiones de sangre, factores de crecimiento hematopoyético, albúmina u otros fármacos correctivos dentro de los 14 días previos a la obtención de las pruebas de laboratorio):

   8.1. Hematológicos:

   8.1.2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/L

   8.1.3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥75 × 10⁹/L

   8.1.4. Hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/dL

   8.2. Hepáticos:

   8.2.1. Bilirrubina total (BT) ≤3 × Límite Superior de lo Normal (LSN)

   8.2.2. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (FA) ≤5 × LSN

   8.2.3. Albúmina sérica ≥28 g/L

   8.3. Renales:

   8.3.1. Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o Aclaramiento de creatinina (ACr) ≥ 50 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault)

   8.3.2. El análisis de orina muestra proteína en orina < 2+; si el análisis de orina basal muestra proteína en orina ≥ 2+, una recolección de orina de 24 horas debe demostrar una cuantificación de proteína en orina de 24 horas <1 g.

   8.4. Coagulación:

   8.4.1. Relación normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1,5 × LSN

9. Para mujeres en edad fértil (MEF), se debe confirmar una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 3 días previos a recibir la primera dosis del fármaco en estudio (Ciclo 1, Día 1). Si la prueba de embarazo en orina no es concluyente, se requiere una prueba de embarazo en suero. Las MEF y los sujetos varones deben aceptar usar anticoncepción adecuada durante el período de observación y durante al menos 8 semanas después de la última dosis del fármaco en estudio. Se considera que una mujer no está en edad fértil si es posmenopáusica (≥1 año sin menstruación) o se ha sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, histerectomía o ligadura de trompas bilateral). Los sujetos (tanto hombres como mujeres) con riesgo de embarazo deben usar anticoncepción altamente eficaz (con una tasa de fallo de <1% por año) durante todo el período de tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del fármaco en estudio (o 180 días después de la última dosis de agentes quimioterapéuticos).

Criterios de exclusión:

1. Coagulopatía no corregible o tendencia hemorrágica significativa.
2. Evidencia de cualquier enfermedad maligna concurrente.
3. Diagnosticado de otra malignidad dentro de los 3 años previos a la primera dosis, excepto carcinoma de células basales de la piel tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas de la piel y/o carcinoma in situ que se haya sometido a resección curativa.
4. Requiere terapia anticoagulante o antiplaquetaria a largo plazo que no pueda suspenderse.
5. Presencia de encefalopatía hepática o derrame pleural/ascitis refractario que requiera intervención terapéutica.

6. Recibió otras terapias antitumorales o sistémicas dentro de las 2 semanas previas a la inclusión, incluyendo:

   6.1. Medicinas herbales chinas con propiedades antitumorales claras.

   6.2. Medicinas herbales chinas con indicaciones antitumorales o fármacos con efectos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón, interleucina, excepto para uso local para controlar derrame pleural).

7. Antecedentes de tratamiento sistémico para enfermedad autoinmune activa o terapia inmunosupresora en curso:

   7.1. Enfermedad autoinmune que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o reemplazo de corticosteroides fisiológicos) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

   7.2. Terapia con corticosteroides sistémicos (excluyendo vías tópicas, nasales, inhaladas u otras no sistémicas) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del estudio. Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente).

8. Insuficiencia hepática o renal grave.

9. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluyendo pero no limitada a:

   9.1. Anormalidades en el ECG en reposo clínicamente significativas y mal controladas (por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, arritmias ventriculares o fibrilación auricular).

   9.2. Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) ≥ II).

   9.3. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.

   9.4. Antecedentes de sangrado por varices esofágicas o gástricas dentro de los 6 meses previos a la inclusión.

   9.5. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >140 mmHg y/o presión arterial diastólica >90 mmHg).

   9.6. Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió tratamiento con corticosteroides dentro de 1 año previo a la primera dosis, o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa actual.

   9.7. Tuberculosis activa.

   9.8. Infección activa o no controlada que requiera terapia sistémica.

   9.9. Diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal.

   9.10. Enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica.

   9.11. Enfermedad ulcerosa péptica inestable o activa, o pacientes con sangrado gastrointestinal.

   9.12. Diabetes mellitus mal controlada (glucosa en ayunas >10 mmol/L).

   9.13. Análisis de orina que muestra proteína en orina ≥ ++ y confirmación de proteína en orina de 24 horas >1,0 g.

   9.14. Hipercalcemia no controlada (>1,5 mmol/L de calcio ionizado, o calcio >12 mg/dL, o calcio sérico corregido > LSN), o hipercalcemia sintomática que requiera terapia continua con bisfosfonatos.

   9.15. Herida(s) o fractura(s) no cicatrizadas.

   9.16. Trastorno psiquiátrico que comprometa la capacidad de cumplir con el protocolo de tratamiento.

10. Sujetas femeninas que están amamantando o embarazadas.
11. Evaluado por el investigador como incapaz o no dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.
12. Alergia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio utilizados en este ensayo.