Teste de Sensibilidade a Fármacos Baseado em Organóides Tumorais para Orientar a Terapia Adjuvante Após Hepatectomia para Carcinoma Hepático Primário

Critérios de Inclusão:

1. Homem ou mulher, com idade entre 18 e 70 anos.
2. Diagnosticado com cancro primário do fígado de acordo com os critérios de diagnóstico do cancro primário do fígado (por exemplo, Diretrizes para o Diagnóstico e Tratamento do Cancro Primário do Fígado), com confirmação patológica pós-operatória de carcinoma hepatocelular (HCC). Os doentes devem ter pelo menos uma das seguintes características patológicas de alto risco: diâmetro do tumor >5 cm, mais de 3 tumores, presença de invasão microvascular, presença de invasão macrovascular menor ou diferenciação patológica deficiente (Grau 3/4).
3. O participante ou o seu tutor legal compreende e assina voluntariamente o formulário de consentimento informado, e está disposto e capaz de completar as visitas agendadas, o plano de tratamento e os testes laboratoriais conforme exigido pelo protocolo.
4. Expectativa de vida superior a 6 meses.
5. Sem radioterapia nas 12 semanas anteriores à primeira dose do fármaco do estudo.
6. Função hepática classificada como Classe A de Child-Pugh ou Classe B com um score de 7.
7. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

8. Função adequada dos órgãos e da medula óssea, definida como valores laboratoriais que cumpram os seguintes critérios dentro de 7 dias antes da randomização (sem o suporte de transfusões de sangue, fatores de crescimento hematopoiético, albumina ou outros fármacos corretivos dentro de 14 dias antes da obtenção dos testes laboratoriais):

   8.1. Hematológico:

   8.1.2. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L

   8.1.3. Contagem de Plaquetas (PLT) ≥75 × 10⁹/L

   8.1.4. Hemoglobina (HGB) ≥9,0 g/dL

   8.2. Hepático:

   8.2.1. Bilirrubina Total (TBIL) ≤3 × Limite Superior do Normal (ULN)

   8.2.2. Alanina Aminotransferase (ALT), Aspartato Aminotransferase (AST) e Fosfatase Alcalina (ALP) ≤5 × ULN

   8.2.3. Albumina Sérica ≥28 g/L

   8.3. Renal:

   8.3.1. Creatinina Sérica (Cr) ≤ 1,5 × ULN ou Clearance de Creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault)

   8.3.2. A análise de urina mostra proteína na urina < 2+; se a análise de urina basal mostrar proteína na urina ≥ 2+, uma recolha de urina de 24 horas deve demonstrar quantificação de proteína na urina de 24 horas <1 g.

   8.4. Coagulação:

   8.4.1. Razão Normalizada Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN

9. Para mulheres em idade fértil (WOCBP), deve ser confirmado um teste de gravidez na urina ou no soro negativo dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose do fármaco do estudo (Ciclo 1, Dia 1). Se o teste de gravidez na urina for inconclusivo, é necessário um teste de gravidez no soro. WOCBP e participantes do sexo masculino devem concordar em usar contraceção adequada durante o período de observação e durante pelo menos 8 semanas após a última dose do fármaco do estudo. Uma mulher é considerada não fértil se estiver na pós-menopausa (≥1 ano sem menstruação) ou tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, histerectomia ou ligadura tubária bilateral). Participantes (tanto homens como mulheres) com risco de gravidez devem usar contraceção altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% por ano) durante todo o período de tratamento e durante 120 dias após a última dose do fármaco do estudo (ou 180 dias após a última dose de agentes quimioterápicos).

Critérios de Exclusão:

1. Coagulopatia não corrigível ou tendência significativa para hemorragia.
2. Evidência de qualquer doença maligna concomitante.
3. Diagnosticado com outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose, exceto carcinoma basocelular da pele tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas da pele e/ou carcinoma in situ que tenha sido submetido a ressecção curativa.
4. Necessidade de terapia anticoagulante ou antiplaquetária de longo prazo que não possa ser interrompida.
5. Presença de encefalopatia hepática ou derrame pleural/ascite refratários que necessitem de intervenção terapêutica.

6. Recebeu outras terapias antitumorais ou sistémicas dentro de 2 semanas antes da inscrição, incluindo:

   6.1. Medicamentos chineses à base de plantas com propriedades antitumorais claras.

   6.2. Medicamentos chineses à base de plantas com indicações antitumorais ou fármacos com efeitos imunomoduladores (incluindo timosina, interferão, interleucina, exceto para uso local para controlo de derrame pleural).

7. História de tratamento sistémico para doença autoimune ativa ou terapia imunossupressora em curso:

   7.1. Doença autoimune que necessite de tratamento sistémico (por exemplo, agentes modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose. A terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides) não é considerada uma forma de tratamento sistémico.

   7.2. Terapia com corticosteroides sistémicos (excluindo vias tópicas, nasais, inaladas ou outras não sistémicas) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do estudo. É permitido o uso de doses fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente).

8. Insuficiência hepática ou renal grave.

9. Presença de qualquer doença sistémica grave ou não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

   9.1. Anormalidades significativas e mal controladas no ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo grau ou superior, arritmias ventriculares ou fibrilação auricular).

   9.2. Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (Classe da New York Heart Association (NYHA) ≥ II).

   9.3. Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.

   9.4. História de hemorragia por varizes esofágicas ou gástricas dentro de 6 meses antes da inscrição.

   9.5. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >90 mmHg).

   9.6. História de pneumonite não infecciosa que necessitou de tratamento com corticosteroides dentro de 1 ano antes da primeira dose, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual.

   9.7. Tuberculose ativa.

   9.8. Infeção ativa ou não controlada que necessite de terapia sistémica.

   9.9. Diverticulite clinicamente ativa, abcesso intra-abdominal ou obstrução gastrointestinal.

   9.10. Doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crónica.

   9.11. Doença péptica ulcerosa instável ou ativa, ou doentes com hemorragia gastrointestinal.

   9.12. Diabetes mellitus mal controlado (glicemia em jejum >10 mmol/L).

   9.13. Análise de urina mostrando proteína na urina ≥ ++ e confirmada proteína na urina de 24 horas >1,0 g.

   9.14. Hipercalcemia não controlada (>1,5 mmol/L de cálcio ionizado, ou cálcio >12 mg/dL, ou cálcio sérico corrigido > ULN), ou hipercalcemia sintomática que necessite de terapia contínua com bifosfonatos.

   9.15. Ferida(s) ou fratura(s) que não cicatrizam.

   9.16. Perturbação psiquiátrica que comprometa a capacidade de cumprir o protocolo de tratamento.

10. Participantes do sexo feminino que estejam a amamentar ou grávidas.
11. Avaliado pelo investigador como incapaz ou não disposto a cumprir os requisitos do protocolo do estudo.
12. Alergia conhecida a qualquer um dos fármacos do estudo utilizados neste ensaio.