Une étude du MB-001 dans la colite ulcéreuse modérément à sévèrement active

Critères d'inclusion :

• Adultes non enceintes et non allaitantes avec un diagnostic de CU établi depuis au moins 3 mois avant le dépistage par des preuves cliniques et endoscopiques (coloscopie ou sigmoïdoscopie flexible) et confirmé par histologie, avec une extension ≥ 15 cm de la marge anale.
• CU modérément à sévèrement actif, défini par un score mMS de 5 à 9 inclus, avec un score MES d'au moins 2 et un sous-score RB d'au moins 1.
• Au dépistage, une coloscopie sera requise si le participant présente une colite étendue ou une pancolite de durée > 8 ans ou une colite gauche de durée > 12 ans, sans avoir eu de coloscopie dans l'année précédant la visite initiale de dépistage. Si le participant a eu une coloscopie dans l'année précédant la date initiale de dépistage, une sigmoïdoscopie flexible peut être utilisée à la place.

• Selon l'opinion de l'investigateur, une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance/contre-indication médicale à au moins 1 des traitements suivants aux doses approuvées pour la CU :

  • Composés oraux de 5-ASA ou sulfasalazine
  • Corticostéroïdes oraux (ex. : prednisone, budésonide)
  • Immunosuppresseurs (ex. : AZA, 6-MP, MTX)
  • Un anticorps anti-intégrine approuvé (ex. : vedolizumab)
  • Un anticorps anti-IL-12/23 approuvé (ex. : ustekinumab)
  • Un anticorps anti-IL-23 p19 approuvé (ex. : risankizumab, guselkumab ou mirikizumab)
  • Un modulateur S1PR approuvé (ex. : ozanimod ou etrasimod) Note : Les participants ayant eu une réponse inadéquate à plus d'une thérapie avancée (ex. : anti-intégrine, anti-IL-12/23, anticorps anti-IL-23 p19 ou modulateur S1PR) ne sont pas éligibles (voir critère d'exclusion n°15).

• Le participant peut recevoir une dose thérapeutique des médicaments suivants :

  • Composés oraux de 5-ASA ou sulfasalazine, la dose prescrite doit être stable pendant au moins 2 semaines avant l'endoscopie de dépistage ou arrêtée au moins 2 semaines avant l'endoscopie de dépistage
  • Corticostéroïdes oraux - prednisone (max. 20 mg/jour) (ou équivalent) ou budésonide (max. 9 mg/jour) et être à dose stable depuis au moins 2 semaines avant l'endoscopie de dépistage ou arrêtés au moins 2 semaines avant l'endoscopie de dépistage
  • Immunosuppresseurs (AZA, 6-MP, MTX) si la dose prescrite est stable depuis au moins 8 semaines avant l'endoscopie de dépistage ou arrêtés au moins 8 semaines avant l'endoscopie de dépistage

• POCBP :

  1. Est éligible si non enceinte et non allaitante, et les conditions suivantes s'appliquent :

     • En âge de procréer et utilisant une méthode contraceptive acceptable pendant le traitement avec le IMP et au minimum jusqu'à 28 jours après la dernière dose de IMP. L'investigateur doit évaluer le risque d'échec de la méthode contraceptive (ex. : non-observance, initiation récente) par rapport à la première dose de IMP. ET
     • Doit avoir un test de grossesse hautement sensible négatif selon les réglementations locales dans les 24 heures avant la première dose de IMP,
  2. Doit accepter de ne pas donner d'ovocytes (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant l'étude et pendant 28 jours après la dernière dose de IMP.
• Capable de participer pleinement à tous les aspects de cet essai clinique. Compréhension complète de la langue du consentement et consentement éclairé obtenu du participant ou de son représentant légal.

Critères d'exclusion :

• Les complications suivantes :

  • CU aigu sévère, défini par au moins 6 diarrhées sanglantes/jour ET au moins 1 des critères suivants : pouls > 90 battements/min, température > 37,8 °C, hémoglobine < 105 g/l, vitesse de sédimentation > 30 mm/h, ou protéine C-réactive > 30 mg/l, ou selon l'opinion de l'investigateur, une hospitalisation pour traitement de la CU peut être imminente
  • Résection colique étendue antérieure (colectomie subtotale ou totale)
  • Syndrome du grêle court
  • Iléostomie, colostomie, poche iléo-anale, fistules, ou sténose intestinale fixe symptomatique connue
  • Mégacôlon toxique ou antécédent récent (moins de 6 mois) de mégacôlon toxique ou perforation intestinale
• Diagnostic de MC ou présence/antécédent de fistule compatible avec la MC, colite indéterminée, colite ischémique, colite induite par AINS, colite idiopathique (c'est-à-dire colite non compatible avec la CU), colite radique, colite microscopique, colite infectieuse, dysplasie muqueuse colique, ou malabsorption des acides biliaires non traitée.
• Cholangite sclérosante primitive avec fonction hépatique non contrôlée
• Tumeurs malignes ou antécédent de malignité dans les 5 ans précédant le dépistage (y compris tumeurs solides et hématologiques), sauf carcinome basocellulaire non métastatique traité ou complètement excisé, carcinome épidermoïde cutané ou carcinome in situ du col utérin.
• Antécédent de polypes adénomateux, sauf s'ils ont été retirés.
• Antécédent de maladie lymphoproliférative, y compris lymphome, ou signes/symptômes suggestifs de maladie lymphoproliférative, comme adénopathie et/ou splénomégalie.
• Morbidité cardiovasculaire de classe III ou IV.
• Signes vitaux, examen physique ou ECG 12 dérivées cliniquement significativement anormaux au dépistage ou Jour 1 (QTc prolongé selon la formule de Fredericia [> 460 ms pour hommes et > 470 ms pour femmes]), ou conditions augmentant le risque de prolongation du QT (ex. : syndrome du QT long congénital). Les participants avec des anomalies électrolytiques comme l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie augmentant le risque de prolongation du QT doivent être corrigées avant la randomisation (un ECG peut être répété après correction pour déterminer l'éligibilité, si nécessaire).
• Antécédent de troubles hémorragiques (ex. : troubles du complément, hémophilie, antécédent de saignement non contrôlé).
• Antécédent de troubles neurologiques majeurs incluant AVC, épilepsie, ou maladie démyélinisante ou neurodégénérative.
• Risque accru de complications infectieuses (ex. : infection pyogène récente, immunodéficience congénitale ou acquise [ex. : infection VIH], ou transplantation d'organe ou de cellules souches).

• Infections systémiques ou opportunistes :

  • Test diagnostique de TB positif au dépistage (défini par un test QuantiFERON(R) positif). En cas de test QuantiFERON(R) indéterminé, le participant peut le répéter une fois ; si le deuxième test est négatif, il sera éligible. Si un deuxième test est aussi indéterminé ou si QuantiFERON(R) n'est pas disponible, l'investigateur peut effectuer un test cutané PPD. Si la réaction PPD est < 5 mm, le participant est éligible. Si la réaction est ≥ 5 mm, ou si le test PPD n'est pas fait, le participant n'est pas éligible. Une exception est faite pour les participants avec antécédent de TB latente actuellement sous traitement, initiant un traitement avant la première dose de IMP, ou avec documentation d'un traitement approprié terminé dans les 3 ans avant la première dose de IMP.
  • Test positif pour le VHB, défini par la présence de HBsAg ou HBcAb. Note : Si un participant est négatif pour HBsAg mais positif pour HBcAb, il est éligible si aucun ADN du VHB n'est présent, confirmé par test PCR d'ADN du VHB effectué par le laboratoire central.
  • Test positif pour le VHC, défini par un test HCVAb positif et ARN du VHC détectable. Note : Les participants HCVAb positifs sans ARN du VHC détectable peuvent être éligibles (clairance virale spontanée ou traitement antérieur et guérison [définie comme absence d'ARN du VHC au moins 12 semaines avant la randomisation]).
  • Preuve de toxine de Clostridioides difficile ou traitement pour infection à C. difficile, ou autre pathogène bactérien intestinal, dans les 4 semaines avant le dépistage.
  • Infection à cytomégalovirus cliniquement active.
  • Toute autre infection extra-intestinale cliniquement significative ou infection opportuniste, chronique ou récurrente dans les 6 mois avant la randomisation, incluant, mais sans s'y limiter, les infections nécessitant des antibiotiques IV, une hospitalisation ou un traitement prolongé.
  • Antécédent d'infections opportunistes.
• Troubles auto-immuns pouvant nécessiter un traitement immunosuppresseur.

• Toute anomalie de laboratoire suivante pendant la période de dépistage. Si les valeurs dépassent initialement les limites, l'évaluation peut être répétée une fois pendant le dépistage pour déterminer l'éligibilité :

  • Hémoglobine : < 8,0 g/dL
  • Numération leucocytaire absolue : < 3,0 x 10⁹/L
  • Numération lymphocytaire absolue : < 0,5 x 10⁹/L
  • Numération neutrophile absolue : < 1,5 x 10⁹/L
  • Numération plaquettaire : < 100 x 10⁹/L ou > 1200 x 10⁹/L
  • Alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase : > 2,5 x LNS
  • Phosphatase alcaline : > 2,5 x LNS
  • Bilirubine : > 1,5 x LNS
• Participants ayant eu une réponse inadéquate à > 1 des traitements suivants : vedolizumab, ustekinumab, anticorps anti-IL-23 p19, ou modulateurs S1PR pour la CU.
• Participants ayant eu une réponse inadéquate ou une perte de réponse aux inhibiteurs du TNF ou inhibiteurs de JAK.

• Participants prenant les thérapies médicales suivantes pour la CU :

  • Toute thérapie biologique (ex. : anti-intégrines, anti-IL) dans les 8 semaines ou 5 demi-vies (la plus longue) avant la randomisation
  • Modulateurs S1PR dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (la plus longue) avant la randomisation
  • Antibiotiques IV dans les 8 semaines avant la randomisation ou devant en recevoir pendant l'étude
  • Toute thérapie rectale pour la CU dans les 2 semaines avant l'endoscopie de dépistage
  • AINS en traitement à long terme, défini comme utilisation au moins 4 jours/semaine chaque mois (> 100 mg/jour ou acétaminophène et aspirine > 325 mg/jour)
• Tout produit médicamenteux, phytothérapie ou produit de santé naturel pouvant interférer avec le péristaltisme dans les 2 semaines avant la randomisation.
• Participants refusant de suspendre les médicaments interdits par le protocole pendant l'étude.
• Transplantation de microbiote fécal (incluant thérapeutiques basées sur le microbiote humain) dans les 4 semaines avant la randomisation.
• Vaccination avec un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 4 semaines avant la randomisation, ou prévue pendant l'étude.
• Toute chirurgie majeure, selon l'opinion de l'investigateur, réalisée dans les 8 semaines avant la randomisation ou prévue pendant l'étude (c'est-à-dire toute procédure chirurgicale nécessitant une anesthésie générale).
• Participation concomitante ou antérieure à un autre essai clinique et avoir reçu une thérapie expérimentale dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (la plus longue) avant la randomisation.
• Inscription antérieure à la présente étude et avoir reçu le IMP.
• Antécédent d'abus excessif d'alcool ou de drogues pouvant, selon l'investigateur, interférer avec la capacité du participant à respecter les procédures de l'étude.
• Allergie, hypersensibilité ou intolérance connue ou suspectée au IMP ou à ses excipients.
• Le participant effectue un service militaire obligatoire, est privé de liberté, dans une institution de soins résidentiels, ou ne peut participer à une étude clinique en raison d'une décision judiciaire.
• Le participant est un membre de la famille immédiate, un employé du site d'étude, ou est dans une relation de dépendance avec un employé du site impliqué dans la conduite de l'étude (ex. : conjoint, parent, enfant, frère/sœur).
• Le participant présente une autre condition médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique sévère, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude, l'administration du IMP, ou interférer avec l'interprétation des résultats, selon l'investigateur.