Исследование препарата MB-001 при умеренно и тяжело активном язвенном колите

Критерии включения:

• Небеременные, некормящие взрослые с диагнозом ЯК, распространяющимся ≥ 15 см от анального края, установленным не менее чем за 3 месяца до скрининга на основании клинических и эндоскопических данных ЯК (колоноскопия или гибкая сигмоидоскопия) и подтвержденным гистологически.
• ЯК средней или тяжелой степени активности, определяемый как mMS от 5 до 9 включительно, с MES не менее 2 и суббаллом RB не менее 1.
• На этапе скрининга потребуется колоноскопия, если у участника имеется обширный колит или панколит длительностью > 8 лет или левосторонний колит длительностью > 12 лет, но колоноскопия не проводилась в течение 1 года с момента начального визита скрининга. Если у участника была колоноскопия в течение 1 года с даты начального скрининга, вместо нее может быть использована гибкая сигмоидоскопия.

• Продемонстрировал, по мнению исследователя, недостаточный ответ, потерю ответа или непереносимость/медицинские противопоказания к как минимум 1 из следующих методов лечения в дозах, одобренных для лечения ЯК:

  • Пероральные 5-АСК соединения или сульфасалазин
  • Пероральные кортикостероиды (например, преднизолон, будесонид)
  • Иммунодепрессанты (например, АЗА, 6-МП, МТХ)
  • Одобренное анти-интегриновое антитело (например, ведолизумаб)
  • Одобренное анти-ИЛ-12/23 антитело (например, устекинумаб)
  • Одобренное анти-ИЛ-23 p19 антитело (например, ризанкизумаб, гуселкумаб или мирикизумаб)
  • Одобренный модулятор S1PR (например, озанимод или этрасимод) Примечание: Участники, у которых был недостаточный ответ на более чем 1 продвинутую терапию (например, анти-интегриновую, анти-ИЛ 12/23, ИЛ-23 p19 антитело или модулятор S1PR), не подходят (см. Критерий исключения №15).

• Участник может получать терапевтическую дозу следующих препаратов:

  • Пероральные 5-АСК соединения или сульфасалазин, предписанная доза должна быть стабильной не менее 2 недель до скрининговой эндоскопии или отменена не менее чем за 2 недели до скрининговой эндоскопии
  • Пероральные кортикостероиды – преднизолон (макс. 20 мг/день) (или эквивалент) или будесонид (макс. 9 мг/день) и должны быть на стабильной дозе не менее 2 недель до скрининговой эндоскопии или отменены не менее чем за 2 недели до скрининговой эндоскопии
  • Иммунодепрессанты (АЗА, 6-МП, МТХ), если предписанная доза была стабильной не менее 8 недель до скрининговой эндоскопии или отменена не менее чем за 8 недель до скрининговой эндоскопии

• Женщины детородного потенциала (ЖДП):

  1. Могут участвовать, если не беременны и не кормят грудью, и соблюдаются следующие условия:

     • Имеют детородный потенциал и используют приемлемый метод контрацепции во время лечения ИМП и минимум до 28 дней после последней дозы ИМП. Исследователь должен оценить потенциальный сбой метода контрацепции (например, несоблюдение, недавнее начало) относительно первой дозы ИМП. И
     • Должны иметь отрицательный высокочувствительный тест на беременность, требуемый местными нормативными актами, в течение 24 часов до первой дозы ИМП,
  2. Должны согласиться не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 28 дней после получения последней дозы ИМП.
• Способны полностью участвовать во всех аспектах данного клинического исследования. Полное понимание языка информированного согласия, и информированное согласие должно быть получено от участника или законного представителя участника.

Критерии исключения:

• Следующие осложнения:

  • Острый тяжелый язвенный колит, определяемый как минимум 6 эпизодов кровавой диареи в день И любым 1 из следующих критериев: пульс > 90 уд/мин, температура > 37,8°C, гемоглобин < 105 г/л, скорость оседания эритроцитов > 30 мм/ч или C-реактивный белок > 30 мг/л, или, по мнению исследователя, может потребоваться срочная госпитализация для лечения ЯК
  • Предыдущая обширная резекция толстой кишки (субтотальная или тотальная колэктомия)
  • Синдром короткой кишки
  • Илеостома, колостома, илеоанальный резервуар, свищи или известный фиксированный симптоматический стеноз кишечника
  • Токсический мегаколон или недавний анамнез (менее 6 месяцев) токсического мегаколона или перфорации кишечника
• Диагноз БК или наличие или анамнез свищей, соответствующих БК, неопределенного колита, ишемического колита, НПВП-индуцированного колита, идиопатического колита (т.е. колита, не соответствующего ЯК), лучевого колита, микроскопического колита, инфекционного колита, дисплазии слизистой оболочки толстой кишки или нелеченой мальабсорбции желчных кислот.
• Первичный склерозирующий холангит с неконтролируемой функцией печени
• Злокачественные новообразования или анамнез злокачественных новообразований в течение 5 лет до скрининга (включая солидные опухоли и гематологические злокачественные новообразования), за исключением адекватно пролеченной или полностью удаленной неметастатической базальноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
• Анамнез аденоматозных полипов, если они не удалены.
• Анамнез лимфопролиферативных заболеваний, включая лимфому, или признаки и симптомы, указывающие на возможное лимфопролиферативное заболевание, такие как лимфаденопатия и/или спленомегалия.
• Сердечно-сосудистая заболеваемость III или IV класса.
• Клинически значимые отклонения показателей жизненно важных функций, физикального обследования или 12-канальной ЭКГ на скрининге или День 1 (удлиненный QTc по формуле Фредерики [> 460 мс для мужчин и > 470 мс для женщин]) или состояния, ведущие к дополнительному риску удлинения QT (например, врожденный синдром удлиненного QT). Участники с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия и гипомагниемия, которые могут увеличить риск удлинения QT, должны быть скорректированы до рандомизации (при необходимости ЭКГ может быть повторена после коррекции электролитов для определения соответствия критериям).
• Анамнез нарушений свертываемости крови (например, нарушения комплемента, гемофилия, анамнез неконтролируемого кровотечения).
• Анамнез любых серьезных неврологических расстройств, включая инсульт, эпилепсию или демиелинизирующие или нейродегенеративные заболевания.
• Повышенный риск инфекционных осложнений (например, недавняя пиогенная инфекция, любой врожденный или приобретенный иммунодефицит [например, ВИЧ-инфекция] или перенесенная трансплантация органа или стволовых клеток).

• Системные или оппортунистические инфекции:

  • Положительный диагностический тест на ТБ при скрининге (определяется как положительный тест QuantiFERON(R)). В случаях, когда тест QuantiFERON(R) неопределенный, участник может повторить тест один раз, и если второй тест отрицательный, он будет подходить. Если второй тест также неопределенный или QuantiFERON(R) недоступен, исследователь имеет возможность провести кожную пробу PPD. Если реакция PPD < 5 мм, то участник подходит. Если реакция не менее 5 мм или тестирование PPD не проводилось, участник не подходит. Исключение делается для участников с анамнезом латентного ТБ, которые в настоящее время получают лечение по поводу латентного ТБ, начнут лечение латентного ТБ до первой дозы ИМП или имеют документацию о завершении соответствующего лечения латентного ТБ в течение 3 лет до первой дозы ИМП.
  • Положительный тест на HBV, определяемый наличием теста HBsAg или HBcAb. Примечание: Если у участника отрицательный результат на HBsAg, но положительный на HBcAb, участник будет считаться подходящим, если ДНК HBV отсутствует, что подтверждается рефлекс-тестированием ПЦР на ДНК HBV, выполненным центральной лабораторией.
  • Положительный тест на HCV, определяемый положительным тестом HCVAb и обнаруживаемой РНК HCV. Примечание: Участники с положительным HCVAb без признаков РНК HCV могут считаться подходящими (спонтанное вирусное клиренс или ранее пролеченные и излеченные [определяется как отсутствие признаков РНК HCV как минимум за 12 недель до рандомизации]).
  • Признаки токсина Clostridioides difficile или лечение инфекции C. difficile, или другого кишечного бактериального патогена в течение 4 недель до скрининга.
  • Клинически активная цитомегаловирусная инфекция.
  • Любая другая клинически значимая внекишечная инфекция или оппортунистическая, хроническая или рецидивирующая инфекция в течение 6 месяцев до рандомизации, включая, но не ограничиваясь инфекциями, требующими внутривенных антибиотиков, госпитализации или длительного лечения.
  • Анамнез оппортунистических инфекций.
• Аутоиммунные расстройства, которые могут потребовать лечения иммунодепрессантами.

• Любое из следующих лабораторных отклонений в период скрининга. Если значения изначально выходят за предписанные пределы, оценка может быть повторена один раз в течение периода скрининга для определения соответствия критериям:

  • Уровень гемоглобина: < 8,0 г/дл
  • Абсолютное количество лейкоцитов: < 3,0 x 10⁹/л
  • Абсолютное количество лимфоцитов: < 0,5 x 10⁹/л
  • Абсолютное количество нейтрофилов: < 1,5 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов: < 100 x 10⁹/л или > 1200 x 10⁹/л
  • Аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза: > 2,5 x ВГН
  • Щелочная фосфатаза: > 2,5 x ВГН
  • Билирубин: > 1,5 x ВГН
• Участники, у которых был недостаточный ответ на > 1 из следующих методов лечения: ведолизумаб, устекинумаб, анти-ИЛ-23 p19 антитела или модуляторы S1PR для ЯК.
• Участники, у которых был недостаточный ответ или потеря ответа на ингибиторы ФНО или ингибиторы ЯК.

• Участники, принимающие следующие медикаментозные терапии для ЯК:

  • Любая биологическая терапия (например, анти-интегрины, анти-ИЛ) в течение 8 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до рандомизации
  • Модуляторы S1PR в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до рандомизации
  • Внутривенные антибиотики в течение 8 недель до рандомизации или ожидаемые к получению внутривенные антибиотики во время проведения исследования
  • Любая ректальная терапия для лечения ЯК в течение 2 недель до скрининговой эндоскопии
  • НПВП в качестве длительного лечения, определяемого как использование не менее 4 дней в неделю каждый месяц (> 100 мг в день или ацетаминофен и аспирин > 325 мг в день)
• Любое лекарственное средство, растительный препарат или продукт для естественного здоровья, которые могут мешать перистальтике, в течение 2 недель до рандомизации.
• Участники, не желающие воздерживаться от запрещенных протоколом лекарств во время исследования.
• Трансплантация фекальной микробиоты (включая терапевтические средства на основе человеческой микробиоты) в течение 4 недель до рандомизации.
• Вакцинация живой или живой ослабленной вакциной в течение 4 недель до рандомизации или запланированная вакцинация во время проведения исследования.
• Любая серьезная операция, по мнению исследователя, проведенная в течение 8 недель до рандомизации или запланированная во время исследования (т.е. любая хирургическая процедура, требующая общей анестезии).
• Параллельное или предыдущее участие в другом клиническом исследовании и получение исследуемой терапии в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до рандомизации.
• Предыдущее включение в текущее исследование и получение ИМП.
• Анамнез чрезмерного употребления алкоголя или наркотиков, который, по мнению исследователя, может помешать способности участника соблюдать процедуры исследования.
• Известная или предполагаемая аллергия, гиперчувствительность или непереносимость ИМП или его вспомогательных веществ.
• Участник выполняет обязательную военную службу, лишен свободы, находится в учреждении по уходу или по судебному решению не может участвовать в клиническом исследовании.
• Участник является ближайшим родственником, сотрудником исследовательского центра или находится в зависимых отношениях с сотрудником исследовательского центра, который участвует в проведении данного исследования (например, супруг, родитель, ребенок, брат/сестра).
• У участника имеются другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, введением ИМП, участием в исследовании или могут помешать интерпретации результатов исследования, как определено исследователем.