Eine Studie zu MB-001 bei mäßig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa

Einschlusskriterien:

• Nicht schwangere, nicht stillende Erwachsene mit einer Diagnose von UC, die sich ≥ 15 cm vom Analkanal erstreckt, mindestens 3 Monate vor dem Screening durch klinische und endoskopische Befunde einer UC (Koloskopie oder flexible Sigmoidoskopie) festgestellt und durch Histologie bestätigt wurde.
• Mäßig bis schwer aktive UC, definiert als ein mMS von 5 bis 9 einschließlich, mit einem MES von mindestens 2 und einem RB-Subscore von mindestens 1.
• Beim Screening ist eine Koloskopie erforderlich, wenn der Teilnehmer eine ausgedehnte Kolitis oder Pancolitis von > 8 Jahren Dauer oder eine linksseitige Kolitis von > 12 Jahren Dauer hat, aber innerhalb eines Jahres nach dem ersten Screening-Besuch keine Koloskopie hatte. Wenn der Teilnehmer innerhalb eines Jahres nach dem ersten Screening-Datum eine Koloskopie hatte, kann stattdessen eine flexible Sigmoidoskopie verwendet werden.

• Nach Ansicht des Prüfers hat sich gezeigt, dass eine unzureichende Reaktion, ein Verlust der Reaktion oder eine Unverträglichkeit/medizinische Kontraindikation gegenüber mindestens einer der folgenden Behandlungen in den für die Behandlung von UC zugelassenen Dosen besteht:

  • Orale 5-ASA-Verbindungen oder Sulfasalazin
  • Orale Kortikosteroide (z. B. Prednison, Budesonid)
  • Immunsuppressiva (z. B. AZA, 6-MP, MTX)
  • Ein zugelassener Anti-Integrin-Antikörper (z. B. Vedolizumab)
  • Ein zugelassener Anti-IL-12/23-Antikörper (z. B. Ustekinumab)
  • Ein zugelassener Anti-IL-23 p19-Antikörper (z. B. Risankizumab, Guselkumab oder Mirikizumab)
  • Ein zugelassener S1PR-Modulator (z. B. Ozanimod oder Etrasimod) Hinweis: Teilnehmer, die auf mehr als eine fortschrittliche Therapie (z. B. Anti-Integrin, Anti-IL-12/23, IL-23 p19-Antikörper oder S1PR-Modulator) unzureichend angesprochen haben, sind nicht berechtigt (siehe Ausschlusskriterium Nr. 15).

• Der Teilnehmer kann eine therapeutische Dosierung der folgenden Medikamente erhalten:

  • Orale 5-ASA-Verbindungen oder Sulfasalazin, die verschriebene Dosis muss mindestens 2 Wochen vor der Screening-Endoskopie stabil sein oder mindestens 2 Wochen vor der Screening-Endoskopie abgesetzt werden
  • Orale Kortikosteroide - Prednison (max. 20 mg/Tag) (oder Äquivalent) oder Budesonid (max. 9 mg/Tag) und mindestens 2 Wochen vor der Screening-Endoskopie in einer stabilen Dosis oder mindestens 2 Wochen vor der Screening-Endoskopie abgesetzt
  • Immunsuppressiva (AZA, 6-MP, MTX), wenn die verschriebene Dosis mindestens 8 Wochen vor der Screening-Endoskopie stabil war oder mindestens 8 Wochen vor der Screening-Endoskopie abgesetzt wurde

• POCBP:

  1. Ist teilnahmeberechtigt, wenn nicht schwanger oder stillend, und die folgenden Bedingungen gelten:

     • Von gebärfähigem Potenzial und verwendet während der Behandlung mit dem IMP und mindestens bis 28 Tage nach der letzten Dosis IMP eine akzeptable Verhütungsmethode. Der Prüfer sollte das Potenzial oder das Versagen der Verhütungsmethode (z. B. Nichtbefolgung, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis IMP bewerten. UND
     • Muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis IMP, wie von lokalen Vorschriften gefordert, einen negativen hochsensiblen Schwangerschaftstest haben,
  2. Muss zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von 28 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis IMP keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der assistierten Reproduktion zu spenden.
• In der Lage, vollständig an allen Aspekten dieser klinischen Studie teilzunehmen. Vollständiges Verständnis der Einwilligungssprache und die informierte Einwilligung muss vom Teilnehmer oder dem gesetzlich vertretungsberechtigten Vertreter des Teilnehmers eingeholt werden.

Ausschlusskriterien:

• Die folgenden Komplikationen:

  • Akute schwere Colitis ulcerosa, definiert durch mindestens 6 blutige Durchfälle/Tag UND eines der folgenden Kriterien: Puls > 90 Schläge/min, Temperatur > 37,8 °C, Hämoglobin < 105 g/l, Blutsenkungsgeschwindigkeit > 30 mm/h oder C-reaktives Protein > 30 mg/l, oder nach Ansicht des Prüfers könnte eine Hospitalisierung zur Behandlung von UC unmittelbar bevorstehen
  • Frühere ausgedehnte Kolonresektion (subtotale oder totale Kolektomie)
  • Kurzdarmsyndrom
  • Ileostomie, Kolostomie, ileoanale Pouch, Fisteln oder bekannte fixierte symptomatische Stenose des Darms
  • Toxisches Megakolon oder kürzliche Anamnese (innerhalb von weniger als 6 Monaten) von toxischem Megakolon oder Darmperforation
• Diagnose von CD oder das Vorhandensein oder die Anamnese einer Fistel, die mit CD übereinstimmt, unbestimmte Kolitis, ischämische Kolitis, NSAID-induzierte Kolitis, idiopathische Kolitis (d. h. Kolitis, die nicht mit UC übereinstimmt), Strahlenkolitis, mikroskopische Kolitis, infektiöse Kolitis, kolonale Mukosadysplasie oder unbehandelte Gallensäuremalabsorption.
• Primär sklerosierende Cholangitis mit unkontrollierter Leberfunktion
• Malignome oder Anamnese von Malignomen innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening (einschließlich solider Tumore und hämatologischer Malignome), außer angemessen behandelte oder vollständig exzidierte nichtmetastasierende Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome der Haut oder zervikale Karzinome in situ.
• Anamnese von adenomatösen Polypen, es sei denn, sie wurden entfernt.
• Anamnese von lymphoproliferativen Erkrankungen, einschließlich Lymphom, oder Anzeichen und Symptome, die auf mögliche lymphoproliferative Erkrankungen hindeuten, wie Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie.
• Kardiovaskuläre Morbidität der Klasse III oder IV.
• Klinisch signifikante abnormale Vitalzeichen, körperliche Untersuchung oder 12-Kanal-EKG beim Screening oder Tag 1 (verlängertes QTc nach Fredericia-Formel [> 460 ms für Männer und > 470 ms für Frauen]) oder Zustände, die zu einem zusätzlichen Risiko für QT-Verlängerung führen (z. B. angeborenes Long-QT-Syndrom). Teilnehmer mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, die das Risiko einer QT-Verlängerung erhöhen würden, sollten vor der Randomisierung korrigiert werden (ein EKG kann nach Elektrolytkorrektur zur Bestimmung der Berechtigung wiederholt werden, falls erforderlich).
• Anamnese von Blutungsstörungen (z. B. Komplementstörungen, Hämophilie, Anamnese von unkontrollierten Blutungen).
• Anamnese von schwerwiegenden neurologischen Störungen einschließlich Schlaganfall, Epilepsie oder demyelinisierenden oder neurodegenerativen Erkrankungen.
• Erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen (z. B. kürzliche pyogene Infektion, angeborene oder erworbene Immundefizienz [z. B. HIV-Infektion] oder frühere Organ- oder Stammzelltransplantation).

• Systemische oder opportunistische Infektionen:

  • Ein positiver diagnostischer TB-Test beim Screening (definiert als positiver QuantiFERON(R)-Test). In Fällen, in denen der QuantiFERON(R)-Test unbestimmt ist, kann der Teilnehmer den Test einmal wiederholen lassen, und wenn sein zweiter Test negativ ist, ist er berechtigt. Falls ein zweiter Test ebenfalls unbestimmt ist oder QuantiFERON(R) nicht verfügbar ist, hat der Prüfer die Möglichkeit, einen PPD-Hauttest durchzuführen. Wenn die PPD-Reaktion < 5 mm ist, ist der Teilnehmer berechtigt. Wenn die Reaktion mindestens 5 mm beträgt oder der PPD-Test nicht durchgeführt wird, ist der Teilnehmer nicht berechtigt. Eine Ausnahme wird für Teilnehmer mit einer Anamnese von latenter TB gemacht, die derzeit eine Behandlung für latente TB erhalten, vor der ersten Dosis IMP eine Behandlung für latente TB beginnen oder eine Dokumentation über den Abschluss einer angemessenen Behandlung für latente TB innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis IMP haben.
  • Ein positiver Test auf HBV, definiert durch das Vorhandensein von HBsAg- oder HBcAb-Test. Hinweis: Wenn ein Teilnehmer negativ auf HBsAg testet, aber positiv auf HBcAb, wäre der Teilnehmer berechtigt, wenn keine HBV-DNA vorhanden ist, bestätigt durch HBV-DNA-Polymerase-Kettenreaktions-Reflextest, der vom Zentrallabor durchgeführt wird.
  • Ein positiver Test auf HCV, definiert durch einen positiven HCVAb-Test und nachweisbare HCV-RNA. Hinweis: Teilnehmer, die HCVAb-positiv sind ohne Hinweis auf HCV-RNA, können als berechtigt angesehen werden (spontane virale Clearance oder zuvor behandelt und geheilt [definiert als kein Hinweis auf HCV-RNA mindestens 12 Wochen vor der Randomisierung]).
  • Nachweis von Clostridioides-difficile-Toxin oder Behandlung für C.-difficile-Infektion oder anderen intestinalen bakteriellen Pathogenen innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
  • Klinisch aktive Zytomegalievirus-Infektion.
  • Jede andere klinisch signifikante extraintestinale Infektion oder opportunistische, chronische oder wiederkehrende Infektion innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, die IV-Antibiotika, Hospitalisierung oder verlängerte Behandlung erfordern.
  • Anamnese von opportunistischen Infektionen.
• Autoimmunerkrankungen, die eine Behandlung mit immunsuppressiver Therapie erfordern können.

• Eine der folgenden Laboranomalien während des Screening-Zeitraums. Wenn Werte zunächst außerhalb der vorgeschriebenen Grenzen liegen, kann die Bewertung einmal innerhalb des Screening-Zeitraums wiederholt werden, um die Berechtigung zu bestimmen:

  • Hämoglobinspiegel: < 8,0 g/dL
  • Absolute Leukozytenzahl: < 3,0 x 10^9/L
  • Absolute Lymphozytenzahl: < 0,5 x 10^9/L
  • Absolute Neutrophilenzahl: < 1,5 x 10^9/L
  • Thrombozytenzahl: < 100 x 10^9/L oder > 1200 x 10^9/L
  • Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase: > 2,5 x ULN
  • Alkalische Phosphatase: > 2,5 x ULN
  • Bilirubin: > 1,5 x ULN
• Teilnehmer, die auf > 1 der folgenden Behandlungen unzureichend angesprochen haben: Vedolizumab, Ustekinumab, Anti-IL-23 p19-Antikörper oder S1PR-Modulatoren für UC.
• Teilnehmer, die auf TNF-Inhibitoren oder JAK-Inhibitoren unzureichend angesprochen haben oder einen Verlust der Reaktion hatten.

• Teilnehmer, die die folgenden medizinischen Therapien für UC einnehmen:

  • Jede biologische Therapie (z. B. Anti-Integrine, Anti-ILs) innerhalb von 8 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Randomisierung
  • S1PR-Modulatoren innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Randomisierung
  • IV-Antibiotika innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung oder erwartet, während der Durchführung der Studie IV-Antibiotika zu erhalten
  • Jede rektale Therapie zur Behandlung von UC innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Endoskopie
  • NSAIDs als Langzeitbehandlung, definiert als Anwendung für mindestens 4 Tage pro Woche jeden Monat (> 100 mg täglich oder Paracetamol und Aspirin > 325 mg täglich)
• Jedes Arzneimittel, pflanzliche Medizin oder natürliche Gesundheitsprodukt, das die Peristaltik innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung beeinträchtigen könnte.
• Teilnehmer, die nicht bereit sind, protokollverbotene Medikamente während der Studie zurückzuhalten.
• Fäkale Mikrobiota-Transplantation (einschließlich humaner Mikrobiota-basierter Therapeutika) innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
• Impfung mit einem Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder geplante Impfung während der Durchführung der Studie.
• Jede größere Operation, nach Ansicht des Prüfers, durchgeführt innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung oder geplant während der Studie (d. h. jeder chirurgische Eingriff, der eine Vollnarkose erfordert).
• Gleichzeitige oder frühere Teilnahme an einer anderen klinischen Studie und Erhalt von Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Randomisierung.
• Frühere Einschreibung in die aktuelle Studie und hatte IMP erhalten.
• Anamnese von übermäßigem Alkohol- oder Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte, den Studienabläufen zu folgen.
• Bekannte oder vermutete Allergie, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber dem IMP oder seinen Hilfsstoffen.
• Der Teilnehmer leistet obligatorischen Militärdienst, ist der Freiheit beraubt, in einer Pflegeeinrichtung oder kann aufgrund einer gerichtlichen Entscheidung nicht an einer klinischen Studie teilnehmen.
• Der Teilnehmer ist ein unmittelbares Familienmitglied, Mitarbeiter der Studienstelle oder steht in einem Abhängigkeitsverhältnis zu einem Mitarbeiter der Studienstelle, der an der Durchführung dieser Studie beteiligt ist (z. B. Ehepartner, Elternteil, Kind, Geschwister).
• Der Teilnehmer hat andere schwerwiegende akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Zustände oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme, der IMP-Verabreichung, der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, wie vom Prüfer bestimmt.