En studie av MB-001 vid måttligt till svårt aktiv ulcerös kolit

Inklusionskriterier:

• Icke gravida, icke ammande vuxna med diagnos av UC som sträcker sig ≥ 15 cm från anus, fastställd minst 3 månader före screening genom klinisk och endoskopisk evidens för UC (koloskopi eller flexibel sigmoidoskopi) och bekräftad av histologi.
• Måttligt till svårt aktiv UC, definierad som ett mMS på 5 till 9, inklusive, med MES på minst 2 och RB-underpoäng på minst 1.
• Vid screening krävs en koloskopi om deltagaren har haft omfattande kolit eller pankolit i > 8 års varaktighet eller vänstersidig kolit i > 12 års varaktighet men inte genomgått en koloskopi inom 1 år från det första screeningbesöket. Om deltagaren genomgått en koloskopi inom 1 år från det första screeningdatumet kan en flexibel sigmoidoskopi användas istället.

• Uppvisat, enligt undersökningsledarens bedömning, otillräckligt svar, förlust av svar eller intolerans/medicinsk kontraindikation mot minst 1 av följande behandlingar i doser godkända för behandling av UC:

  • Orala 5-ASA-föreningar eller sulfasalazin
  • Orala kortikosteroider (t.ex. prednisolon, budesonid)
  • Immunhämmare (t.ex. AZA, 6-MP, MTX)
  • Ett godkänt anti-integrinantikropp (t.ex. vedolizumab)
  • Ett godkänt anti-IL-12/23-antikropp (t.ex. ustekinumab)
  • Ett godkänt anti-IL-23 p19-antikropp (t.ex. risankizumab, guselkumab eller mirikizumab)
  • En godkänd S1PR-modulator (t.ex. ozanimod eller etrasimod) Obs: Deltagare som haft otillräckligt svar på mer än 1 avancerad terapi (t.ex. anti-integrin, anti-IL 12/23, IL-23 p19-antikropp eller S1PR-modulator) är inte berättigade (se exklusionskriterium #15).

• Deltagaren kan få en terapeutisk dos av följande läkemedel:

  • Orala 5-ASA-föreningar eller sulfasalazin, förskriven dos måste vara stabil i minst 2 veckor före screeningendoskopi eller avslutad minst 2 veckor före screeningendoskopi
  • Orala kortikosteroider - prednisolon (max. 20 mg/dag) (eller motsvarande) eller budesonid (max. 9 mg/dag) och ha varit i stabil dos i minst 2 veckor före screeningendoskopi eller avslutad minst 2 veckor före screeningendoskopi
  • Immunhämmare (AZA, 6-MP, MTX) om den förskrivna dosen varit stabil i minst 8 veckor före screeningendoskopi eller avslutad minst 8 veckor före screeningendoskopi

• POCBP:

  1. Är berättigad att delta om inte gravid eller ammande, och följande villkor gäller:

     • I fertil ålder och använder en acceptabel preventivmetod under behandling med IMP och minst till 28 dagar efter den sista dosen av IMP. Undersökningsledaren bör utvärdera risken för preventivmetodens misslyckande (t.ex. icke-följsamhet, nyligen påbörjad) i förhållande till första dosen av IMP. OCH
     • Måste ha ett negativt högkänsligt graviditetstest som krävs av lokala föreskrifter inom 24 timmar före första dosen av IMP,
  2. Måste gå med på att inte donera ägg (äggceller) för assisterad befruktning under studien och under en period av 28 dagar efter att ha fått den sista dosen av IMP.
• Kan delta fullt ut i alla aspekter av denna kliniska prövning. Full förståelse av samtyckesspråk och informerat samtycke måste erhållas från deltagaren, eller deltagarens lagligt godkända företrädare.

Exklusionskriterier:

• Följande komplikationer:

  • Akut svår ulcerös kolit, definierad av minst 6 blodiga diarréer/dag OCH något av följande kriterier: puls > 90 slag/min, temperatur > 37,8°C, hemoglobin < 105 g/l, erytrocytsedimentationshastighet > 30 mm/h, eller C-reaktivt protein > 30 mg/l, eller enligt undersökningsledarens bedömning, sjukhusvistelse för behandling av UC kan vara nära förestående
  • Tidigare omfattande kolonresektion (subtotal eller total kolektomi)
  • Kort tarmsyndrom
  • Ileostomi, kolostomi, ileoanal påse, fistlar eller känd fixerad symptomatisk stenos i tarmen
  • Toxisk megakolon eller nyligen (inom mindre än 6 månader) toxisk megakolon eller tarmperforation
• Diagnos av CD eller förekomst eller historia av fistel som överensstämmer med CD, obestämd kolit, ischemisk kolit, NSAID-inducerad kolit, idiopatisk kolit (dvs. kolit som inte överensstämmer med UC), strålkolit, mikroskopisk kolit, infektionskolit, kolonmukos dysplasi eller obehandlad gallsyramalabsorption.
• Primär skleroserande kolangit med okontrollerad leverfunktion
• Maligniteter eller historia av malignitet inom 5 år från screening (inklusive solida tumörer och hematologiska maligniteter), förutom adekvat behandlad eller helt exciderad icke-metastatisk basaliom, skivepitelcancer i huden eller cervikal carcinoma in situ.
• Historia av adenomatus polyp, om inte borttagen.
• Historia av lymfoproliferativ sjukdom, inklusive lymfom, eller tecken och symptom som tyder på möjlig lymfoproliferativ sjukdom, såsom lymfadenopati och/eller splenomegali.
• Kardiovaskulär morbiditet klass III eller IV.
• Kliniskt signifikant onormala vitalparametrar, fysisk undersökning eller 12-avlednings EKG vid screening eller dag 1 (förlängd QTc med Fredericias formel [> 460 ms för män och > 470 ms för kvinnor]), eller tillstånd som leder till ytterligare risk för QT-förlängning (t.ex. medfödd lång-QT-syndrom). Deltagare med elektrolytrubbningar som hypokalemi och hypomagnesemi som skulle öka risken för QT-förlängning bör korrigeras före randomisering (ett EKG kan upprepas efter elektrolytkorrigering för att avgöra berättigande, om nödvändigt).
• Historia av blödningsrubbningar (t.ex. komplementrubbningar, hemofili, historia av okontrollerad blödning).
• Historia av större neurologiska störningar inklusive stroke, epilepsi eller demyeliniserande eller neurodegenerativ sjukdom.
• Ökad risk för infektionskomplikationer (t.ex. nyligen pyogen infektion, något medfött eller förvärvat immunbrist [t.ex. HIV-infektion], eller tidigare organ- eller stamcellstransplantation).

• Systemiska eller opportunistiska infektioner:

  • Positiv diagnostiskt TB-test vid screening (definierad som positiv QuantiFERON(R)-test). I fall där QuantiFERON(R)-testet är obestämt kan deltagaren få testet upprepat en gång och om deras andra test är negativt kommer de att vara berättigade. Om ett andra test också är obestämt, eller QuantiFERON(R) inte är tillgängligt, har undersökningsledaren möjlighet att utföra ett PPD-hudtest. Om PPD-reaktionen är < 5 mm är deltagaren berättigad. Om reaktionen är minst 5 mm, eller PPD-testning inte utförs, är deltagaren inte berättigad. Ett undantag görs för deltagare med historia av latent TB som för närvarande får behandling för latent TB, kommer att påbörja behandling för latent TB före första dosen av IMP, eller har dokumentation om slutförd lämplig behandling för latent TB inom 3 år före första dosen av IMP.
  • Positivt test för HBV, definierad som närvaro av HBsAg eller HBcAb-test. Obs: Om en deltagare testar negativ för HBsAg, men positiv för HBcAb, skulle deltagaren anses berättigad om inget HBV-DNA finns, bekräftat av HBV-DNA-polymeraskedjereaktionsreflextestning utförd av centrallaboratoriet.
  • Positivt test för HCV, definerat som positivt HCVAb-test och detekterbart HCV-RNA. Obs: Deltagare som är HCVAb-positiva utan tecken på HCV-RNA kan anses berättigade (spontan viral clearance eller tidigare behandlad och botad [definierad som inga tecken på HCV-RNA minst 12 veckor före randomisering]).
  • Tecken på Clostridioides difficile-toxin eller behandling för C. difficile-infektion, eller annan tarmbakteriell patogen, inom 4 veckor före screening.
  • Kliniskt aktiv cytomegalovirusinfektion.
  • Någon annan kliniskt signifikant extra-intestinal infektion eller opportunistisk, kronisk eller återkommande infektion inom 6 månader före randomisering, inklusive men inte begränsat till infektioner som kräver IV-antibiotika, sjukhusvistelse eller långvarig behandling.
  • Historia av opportunistiska infektioner.
• Autoimmuna sjukdomar som kan kräva behandling med immunhämmande terapi.

• Någon av följande laboratorieavvikelser under screeningsperioden. Om värden initialt ligger utanför de föreskrivna gränserna kan utvärderingen upprepas en gång inom screeningsperioden för att avgöra berättigande:

  • Hemoglobinnivå: < 8,0 g/dL
  • Absolut antal vita blodkroppar: < 3,0 x 109/L
  • Absolut lymfocytantal: < 0,5 x 109/L
  • Absolut neutrofiltal: < 1,5 x 109/L
  • Blodplättetal: < 100 x 109/L eller > 1200 x 109/L
  • Alaninaminotransferas eller aspartataminotransferas: > 2,5 x ULN
  • Alkalisk fosfatas: > 2,5 x ULN
  • Bilirubin: > 1,5 x ULN
• Deltagare som haft otillräckligt svar på > 1 av följande behandlingar: vedolizumab, ustekinumab, anti-IL-23 p19-antikroppar eller S1PR-modulatorer för UC.
• Deltagare som haft otillräckligt svar eller förlust av svar på TNF-hämmare eller JAK-hämmare.

• Deltagare som tar följande medicinska terapier för UC:

  • Någon biologisk terapi (t.ex. anti-integriner, anti-IL) inom 8 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är längre) före randomisering
  • S1PR-modulatorer inom 4 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är längre) före randomisering
  • IV-antibiotika inom 8 veckor före randomisering eller förväntas få IV-antibiotika under studiens genomförande
  • Någon rektal terapi för behandling av UC inom 2 veckor före screeningendoskopi
  • NSAID som långtidsbehandling, definierad som användning minst 4 dagar i veckan varje månad (> 100 mg dagligen eller acetaminofen och acetylsalicylsyra > 325 mg dagligen)
• Något läkemedel, örtmedicin eller naturläkemedel som kan störa peristaltiken inom 2 veckor före randomisering.
• Deltagare som inte är villiga att avstå från protokollförbjudna läkemedel under studien.
• Fekal mikrobiota-transplantation (inkluderar human mikrobiota-baserad terapi) inom 4 veckor före randomisering.
• Vaccinering med levande eller levande-attenuerat vaccin inom 4 veckor före randomisering, eller planerad vaccinering under studiens genomförande.
• Någon större operation, enligt undersökningsledarens bedömning, utförd inom 8 veckor före randomisering eller planerad under studien (dvs. någon kirurgisk procedur som kräver allmän anestesi).
• Samtidig eller tidigare deltagande i en annan klinisk prövning och fått undersökningsterapi inom 4 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är längre) före randomisering.
• Tidigare inkludering i den aktuella studien och fått IMP.
• Historia av överdriven alkohol- eller drogmissbruk som, enligt undersökningsledarens bedömning, kan störa deltagarens förmåga att följa studieprocedurerna.
• Känd eller misstänkt allergi, överkänslighet eller intolerans mot IMP eller dess hjälpämnen.
• Deltagaren utför obligatorisk militärtjänst, är frihetsberövad, på ett boendeinstitut eller på grund av ett domstolsbeslut inte kan delta i en klinisk studie.
• Deltagaren är omedelbar familjemedlem, studieplatsanställd eller i ett beroendeförhållande med en studieplatsanställd som är involverad i genomförandet av denna studie (t.ex. make/maka, förälder, barn, syskon).
• Deltagaren har andra svåra akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande, IMP-administrering, studiedeltagande, eller kan störa tolkningen av studieresultat, enligt undersökningsledarens bedömning.