Um Estudo do MB-001 na Colite Ulcerosa Ativa Moderada a Grave

Critérios de Inclusão:

• Adultos não grávidos, não lactantes com diagnóstico de CU estendendo-se ≥ 15 cm da margem anal, estabelecido pelo menos 3 meses antes do Rastreio por evidência clínica e endoscópica de CU (colonoscopia ou sigmoidoscopia flexível) e confirmado por histologia.
• CU moderadamente a severamente ativo, definido como um mMS de 5 a 9, inclusive, com MES de pelo menos 2 e subescala RB de pelo menos 1.
• No Rastreio, será necessária uma colonoscopia se o participante tiver tido colite extensa ou pancolite com duração > 8 anos ou colite do lado esquerdo com duração > 12 anos, mas não tenha realizado uma colonoscopia no prazo de 1 ano após a visita inicial de Rastreio. Se o participante tiver realizado uma colonoscopia no prazo de 1 ano da data inicial de Rastreio, pode ser utilizada uma sigmoidoscopia flexível em alternativa.

• Demonstrou, na opinião do investigador, uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância/contraindicação médica a pelo menos 1 dos seguintes tratamentos em doses aprovadas para o tratamento da CU:

  • Compostos orais de 5-ASA ou sulfassalazina
  • Corticosteroides orais (ex.: prednisona, budesonido)
  • Imunossupressores (ex.: AZA, 6-MP, MTX)
  • Um anticorpo anti-integrina aprovado (ex.: vedolizumabe)
  • Um anticorpo anti-IL-12/23 aprovado (ex.: ustekinumabe)
  • Um anticorpo anti-IL-23 p19 aprovado (ex.: risanquizumabe, guselcumabe ou mirikizumabe)
  • Um modulador S1PR aprovado (ex.: ozanimode ou etrasimode) Nota: Os participantes que tiveram uma resposta inadequada a mais de 1 terapia avançada (ex.: anti-integrina, anti-IL-12/23, anticorpo IL-23 p19 ou modulador S1PR) não são elegíveis (ver Critério de Exclusão nº 15).

• O participante pode estar a receber uma dose terapêutica dos seguintes fármacos:

  • Compostos orais de 5-ASA ou sulfassalazina, a dose prescrita deve estar estável durante pelo menos 2 semanas antes da endoscopia de Rastreio ou interrompida pelo menos 2 semanas antes da endoscopia de Rastreio
  • Corticosteroides orais – prednisona (máx. 20 mg/dia) (ou equivalente) ou budesonido (máx. 9 mg/dia) e terem estado numa dose estável durante pelo menos 2 semanas antes da endoscopia de Rastreio ou interrompidos pelo menos 2 semanas antes da endoscopia de Rastreio
  • Imunossupressores (AZA, 6-MP, MTX) se a dose prescrita tiver estado estável durante pelo menos 8 semanas antes da endoscopia de Rastreio ou interrompidos pelo menos 8 semanas antes da endoscopia de Rastreio

• POCBP:

  1. É elegível para participar se não estiver grávida ou a amamentar, e as seguintes condições se aplicam:

     • Com potencial de engravidar e utilizando um método contracetivo aceitável durante o tratamento com o IMP e por um mínimo até 28 dias após a última dose de IMP. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contracetivo (ex.: não cumprimento, iniciado recentemente) em relação à primeira dose de IMP. E
     • Deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo conforme exigido pelas regulamentações locais no prazo de 24 horas antes da primeira dose de IMP,
  2. Deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e por um período de 28 dias após receber a última dose de IMP.
• Capaz de participar plenamente em todos os aspetos deste ensaio clínico. Compreensão total da linguagem do consentimento e consentimento informado deve ser obtido do participante, ou do representante legalmente aceitável do participante.

Critérios de Exclusão:

• As seguintes complicações:

  • Colite ulcerosa aguda grave, definida por pelo menos 6 diarreias sanguinolentas/dia E qualquer 1 dos seguintes critérios: pulso > 90 batimentos/min, temperatura > 37,8°C, hemoglobina < 105 g/l, velocidade de sedimentação eritrocitária > 30 mm/h, ou proteína C-reativa > 30 mg/l, ou na opinião do investigador, hospitalização para o tratamento da CU pode ser iminente
  • Ressecção colônica extensa prévia (colectomia subtotal ou total)
  • Síndrome do intestino curto
  • Ileostomia, colostomia, bolsa ileoanal, fístulas ou estenose intestinal fixa sintomática conhecida
  • Megacólon tóxico ou história recente (em menos de 6 meses) de megacólon tóxico ou perfuração intestinal
• Diagnóstico de DC ou presença ou história de fístula consistente com DC, colite indeterminada, colite isquémica, colite induzida por AINE, colite idiopática (ou seja, colite não consistente com CU), colite por radiação, colite microscópica, colite infeciosa, displasia da mucosa colônica ou má absorção de ácidos biliares não tratada.
• Colangite esclerosante primária com função hepática não controlada
• Malignidades ou história de malignidade nos 5 anos anteriores ao Rastreio (incluindo tumores sólidos e malignidades hematológicas), exceto carcinoma basocelular não metastático adequadamente tratado ou completamente excisado, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma cervical in situ.
• História de pólipos adenomatosos, a menos que removidos.
• História de doença linfoproliferativa, incluindo linfoma, ou sinais e sintomas sugestivos de possível doença linfoproliferativa, como linfadenopatia e/ou esplenomegalia.
• Morbilidade cardiovascular Classe III ou IV.
• Sinais vitais, exame físico ou ECG de 12 derivações clinicamente significativos anormais no Rastreio ou Dia 1 (QTc prolongado usando a fórmula de Fredericia [> 460 ms para homens e > 470 ms para mulheres]), ou condições que levam a risco adicional para prolongamento do QT (ex.: síndrome de QT longo congénito). Participantes com anormalidades eletrolíticas como hipocalemia e hipomagnesemia que aumentariam o risco de prolongamento do QT devem ser corrigidas antes da randomização (um ECG pode ser repetido após correção eletrolítica para determinar elegibilidade, se necessário).
• História de distúrbios hemorrágicos (ex.: distúrbios do complemento, hemofilia, história de hemorragia não controlada).
• História de quaisquer distúrbios neurológicos maiores incluindo acidente vascular cerebral, epilepsia ou doença desmielinizante ou neurodegenerativa.
• Risco aumentado de complicações infeciosas (ex.: infeção piogénica recente, qualquer imunodeficiência congénita ou adquirida [ex.: infeção por VIH] ou transplante prévio de órgão ou células estaminais).

• Infeções sistémicas ou oportunistas:

  • Um teste diagnóstico de TB positivo no Rastreio (definido como um teste QuantiFERON® positivo). Em casos em que o teste QuantiFERON® for indeterminado, o participante pode repetir o teste uma vez e se o segundo teste for negativo, será elegível. No caso de um segundo teste também ser indeterminado, ou se o QuantiFERON® não estiver disponível, o investigador tem a opção de realizar um teste cutâneo de PPD. Se a reação de PPD for < 5 mm, então o participante é elegível. Se a reação for pelo menos 5 mm, ou o teste de PPD não for realizado, o participante não é elegível. Uma exceção é feita para participantes com história de TB latente que estejam atualmente a receber tratamento para TB latente, iniciarão tratamento para TB latente antes da primeira dose de IMP, ou tenham documentação de conclusão de tratamento adequado para TB latente nos 3 anos anteriores à primeira dose de IMP.
  • Um teste positivo para VHB, definido pela presença de teste HBsAg ou HBcAb. Nota: Se um participante testar negativo para HBsAg, mas positivo para HBcAb, o participante seria considerado elegível se não houver ADN do VHB presente, confirmado por teste de reflexão de reação em cadeia da polimerase de ADN do VHB realizado pelo laboratório central.
  • Um teste positivo para VHC, definido por um teste HCVAb positivo e ARN do VHC detetável. Nota: Participantes que são HCVAb positivos sem evidência de ARN do VHC podem ser considerados elegíveis (eliminação viral espontânea ou previamente tratados e curados [definido como nenhuma evidência de ARN do VHC pelo menos 12 semanas antes da randomização]).
  • Evidência de toxina de Clostridioides difficile ou tratamento para infeção por C. difficile, ou outro patógeno bacteriano intestinal, no prazo de 4 semanas antes do Rastreio.
  • Infeção clinicamente ativa por citomegalovírus.
  • Qualquer outra infeção extraintestinal clinicamente significativa ou infeção oportunista, crónica ou recorrente no prazo de 6 meses antes da randomização, incluindo, mas não limitado a infeções que requerem antibióticos IV, hospitalização ou tratamento prolongado.
  • História de infeções oportunistas.
• Distúrbios autoimunes que possam requerer tratamento com terapia imunossupressora.

• Qualquer das seguintes anormalidades laboratoriais durante o período de rastreio. Se os valores estiverem inicialmente fora dos limites prescritos, a avaliação pode ser repetida uma vez dentro do período de rastreio para determinar elegibilidade:

  • Nível de hemoglobina: < 8,0 g/dL
  • Contagem absoluta de glóbulos brancos: < 3,0 x 10⁹/L
  • Contagem absoluta de linfócitos: < 0,5 x 10⁹/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos: < 1,5 x 10⁹/L
  • Contagem de plaquetas: < 100 x 10⁹/L ou > 1200 x 10⁹/L
  • Alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase: > 2,5 x LSN
  • Fosfatase alcalina: > 2,5 x LSN
  • Bilirrubina: > 1,5 x LSN
• Participantes que tiveram uma resposta inadequada a > 1 dos seguintes tratamentos: vedolizumabe, ustekinumabe, anticorpos anti-IL-23 p19 ou moduladores S1PR para CU.
• Participantes que tiveram uma resposta inadequada ou perda de resposta a inibidores de TNF ou inibidores de JAK.

• Participantes a tomar as seguintes terapias médicas para CU:

  • Qualquer terapia biológica (ex.: anti-integrinas, anti-ILs) no prazo de 8 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da randomização
  • Moduladores S1PR no prazo de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da randomização
  • Antibióticos IV no prazo de 8 semanas antes da randomização ou espera-se que recebam antibióticos IV durante a condução do estudo
  • Qualquer terapia retal para tratamento da CU no prazo de 2 semanas antes da endoscopia de Rastreio
  • AINEs como tratamento de longo prazo, definido como uso durante pelo menos 4 dias por semana cada mês (> 100 mg diariamente ou paracetamol e aspirina > 325 mg diariamente)
• Qualquer produto medicinal, medicamento fitoterápico ou produto de saúde natural que possa interferir com o peristaltismo no prazo de 2 semanas antes da randomização.
• Participantes não dispostos a suspender medicamentos proibidos pelo protocolo durante o estudo.
• Transplante de microbiota fecal (inclui terapêuticas baseadas em microbiota humana) no prazo de 4 semanas antes da randomização.
• Vacinação com uma vacina viva ou viva-atenuada no prazo de 4 semanas antes da randomização, ou vacinação planeada durante a condução do estudo.
• Qualquer cirurgia maior, na opinião do investigador, realizada no prazo de 8 semanas antes da randomização ou planeada durante o estudo (ou seja, qualquer procedimento cirúrgico que requeira anestesia geral).
• Participação concomitante ou prévia noutro ensaio clínico e recebeu terapia investigacional no prazo de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da randomização.
• Inscrição prévia no estudo atual e recebeu IMP.
• História de abuso excessivo de álcool ou drogas que, na opinião do investigador, possa interferir com a capacidade do participante de cumprir os procedimentos do estudo.
• Alergia conhecida ou suspeita, hipersensibilidade ou intolerância ao IMP ou seus excipientes.
• O participante está a realizar serviço militar obrigatório, privado de liberdade, numa instituição de cuidados residenciais, ou devido a uma decisão judicial não pode participar num estudo clínico.
• O participante é um membro imediato da família, funcionário do local do estudo, ou está numa relação de dependência com um funcionário do local do estudo que está envolvido na condução deste estudo (ex.: cônjuge, pai, filho, irmão).
• O participante tem outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crónica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do IMP, participação no estudo, ou possa interferir com a interpretação dos resultados do estudo, conforme determinado pelo investigador.