Uno studio su MB-001 nella colite ulcerosa da moderatamente a severamente attiva

Criteri di inclusione:

• Adulti non in gravidanza e non in allattamento con diagnosi di CU estesa ≥ 15 cm dalla linea pettinata, stabilita almeno 3 mesi prima dello screening mediante evidenza clinica ed endoscopica di CU (colonscopia o sigmoidoscopia flessibile) e confermata dall'istologia.
• CU da moderatamente a severamente attiva, definita come un mMS da 5 a 9, compresi, con MES di almeno 2 e sottopunteggio RB di almeno 1.
• Allo screening, sarà richiesta una colonscopia se il partecipante ha avuto una colite estesa o pancolite di durata > 8 anni o una colite del lato sinistro di durata > 12 anni, ma non ha eseguito una colonscopia entro 1 anno dalla visita di screening iniziale. Se il partecipante ha eseguito una colonscopia entro 1 anno dalla data di screening iniziale, può essere utilizzata una sigmoidoscopia flessibile.

• Dimostrato, secondo il parere dello sperimentatore, una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza/controindicazione medica ad almeno 1 dei seguenti trattamenti a dosi approvate per il trattamento della CU:

  • Composti orali di 5-ASA o sulfasalazina
  • Corticosteroidi orali (es. prednisone, budesonide)
  • Immunosoppressori (es. AZA, 6-MP, MTX)
  • Un anticorpo anti-integrina approvato (es. vedolizumab)
  • Un anticorpo anti-IL-12/23 approvato (es. ustekinumab)
  • Un anticorpo anti-IL-23 p19 approvato (es. risankizumab, guselkumab o mirikizumab)
  • Un modulatore S1PR approvato (es. ozanimod o etrasimod) Nota: i partecipanti che hanno avuto una risposta inadeguata a più di 1 terapia avanzata (es. anti-integrina, anti-IL 12/23, anticorpo IL-23 p19 o modulatore S1PR) non sono idonei (vedere criterio di esclusione #15).

• Il partecipante può assumere una dose terapeutica dei seguenti farmaci:

  • Composti orali di 5-ASA o sulfasalazina, la dose prescritta deve essere stabile per almeno 2 settimane prima dell'endoscopia di screening o interrotta almeno 2 settimane prima dell'endoscopia di screening
  • Corticosteroidi orali - prednisone (max. 20 mg/giorno) (o equivalente) o budesonide (max. 9 mg/giorno) e devono essere a una dose stabile per almeno 2 settimane prima dell'endoscopia di screening o interrotti almeno 2 settimane prima dell'endoscopia di screening
  • Immunosoppressori (AZA, 6-MP, MTX) se la dose prescritta è stata stabile per almeno 8 settimane prima dell'endoscopia di screening o interrotta almeno 8 settimane prima dell'endoscopia di screening

• POCBP:

  1. È idoneo a partecipare se non in gravidanza o allattamento e si applicano le seguenti condizioni:

     • In età fertile e utilizza un metodo contraccettivo accettabile durante il trattamento con l'IMP e per un minimo fino a 28 giorni dopo l'ultima dose di IMP. Lo sperimentatore dovrebbe valutare il potenziale fallimento del metodo contraccettivo (es. non aderenza, recentemente iniziato) in relazione alla prima dose di IMP. E
     • Deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo, come richiesto dalle normative locali, entro 24 ore prima della prima dose di IMP,
  2. Deve accettare di non donare ovociti (ovaie, ovociti) per scopi di procreazione medicalmente assistita durante lo studio e per un periodo di 28 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di IMP.
• In grado di partecipare pienamente a tutti gli aspetti di questa sperimentazione clinica. Comprensione completa della lingua del consenso e il consenso informato deve essere ottenuto dal partecipante o dal rappresentante legalmente accettabile del partecipante.

Criteri di esclusione:

• Le seguenti complicanze:

  • Colite ulcerosa acuta grave, definita da almeno 6 diarree sanguinolente/giorno E almeno 1 dei seguenti criteri: polso > 90 battiti/min, temperatura > 37,8°C, emoglobina < 105 g/l, velocità di eritrosedimentazione > 30 mm/h o proteina C-reattiva > 30 mg/l, o secondo il parere dello sperimentatore, il ricovero per il trattamento della CU potrebbe essere imminente
  • Precedente resezione colica estesa (colectomia subtotale o totale)
  • Sindrome dell'intestino corto
  • Ileostomia, colostomia, tasca ileo-anale, fistole o stenosi intestinale fissa sintomatica nota
  • Megacolon tossico o storia recente (entro meno di 6 mesi) di megacolon tossico o perforazione intestinale
• Diagnosi di MC o presenza o storia di fistola compatibile con MC, colite indeterminata, colite ischemica, colite indotta da FANS, colite idiopatica (cioè colite non compatibile con CU), colite da radiazioni, colite microscopica, colite infettiva, displasia della mucosa colica o malassorbimento degli acidi biliari non trattato.
• Colangite sclerosante primaria con funzione epatica non controllata
• Malignità o storia di malignità entro 5 anni dallo screening (inclusi tumori solidi e neoplasie ematologiche), eccetto carcinoma basocellulare non metastatico adeguatamente trattato o completamente escisso, carcinoma squamocellulare della pelle o carcinoma cervicale in situ.
• Storia di polipi adenomatosi, a meno che non siano stati rimossi.
• Storia di malattia linfoproliferativa, inclusi linfomi, o segni e sintomi suggestivi di possibile malattia linfoproliferativa, come linfoadenopatia e/o splenomegalia.
• Morbidità cardiovascolare di classe III o IV.
• Segni vitali, esame fisico o ECG a 12 derivazioni clinicamente significativamente anormali allo screening o al Giorno 1 (QTc prolungato utilizzando la formula di Fredericia [> 460 ms per maschi e > 470 ms per femmine]), o condizioni che portano a rischio aggiuntivo di prolungamento del QT (es. sindrome del QT lungo congenita). I partecipanti con anomalie elettrolitiche come ipokaliemia e ipomagnesemia che aumenterebbero il rischio di prolungamento del QT devono essere corretti prima della randomizzazione (un ECG può essere ripetuto dopo la correzione elettrolitica per determinare l'idoneità, se necessario).
• Storia di disturbi emorragici (es. disturbi del complemento, emofilia, storia di sanguinamento incontrollato).
• Storia di qualsiasi disturbo neurologico maggiore incluso ictus, epilessia o malattia demielinizzante o neurodegenerativa.
• Rischio aumentato di complicanze infettive (es. infezione piogenica recente, qualsiasi immunodeficienza congenita o acquisita [es. infezione da HIV] o precedente trapianto d'organo o di cellule staminali).

• Infezioni sistemiche o opportunistiche:

  • Un test diagnostico per TB positivo allo screening (definito come test QuantiFERON(R) positivo). Nei casi in cui il test QuantiFERON(R) sia indeterminato, il partecipante può ripetere il test una volta e se il secondo test è negativo, sarà idoneo. Nel caso in cui un secondo test sia anche indeterminato, o QuantiFERON(R) non sia disponibile, lo sperimentatore ha la possibilità di eseguire un test cutaneo PPD. Se la reazione PPD è < 5 mm, allora il partecipante è idoneo. Se la reazione è almeno 5 mm, o il test PPD non viene eseguito, il partecipante non è idoneo. Un'eccezione è fatta per i partecipanti con storia di TB latente che stanno attualmente ricevendo trattamento per TB latente, inizieranno il trattamento per TB latente prima della prima dose di IMP, o hanno documentazione di aver completato un trattamento appropriato per TB latente entro 3 anni prima della prima dose di IMP.
  • Un test positivo per HBV, definito dalla presenza di test HBsAg o HBcAb. Nota: se un partecipante risulta negativo per HBsAg, ma positivo per HBcAb, il partecipante sarebbe considerato idoneo se non è presente DNA dell'HBV, confermato dal test riflesso della reazione a catena della polimerasi del DNA dell'HBV eseguito dal laboratorio centrale.
  • Un test positivo per HCV, definito da un test HCVAb positivo e RNA dell'HCV rilevabile. Nota: i partecipanti che sono HCVAb positivi senza evidenza di RNA dell'HCV possono essere considerati idonei (clearance virale spontanea o precedentemente trattati e guariti [definito come nessuna evidenza di RNA dell'HCV almeno 12 settimane prima della randomizzazione]).
  • Evidenza di tossina di Clostridioides difficile o trattamento per infezione da C. difficile, o altro patogeno batterico intestinale, entro 4 settimane prima dello screening.
  • Infezione da citomegalovirus clinicamente attiva.
  • Qualsiasi altra infezione extra-intestinale clinicamente significativa o infezione opportunistica, cronica o ricorrente entro 6 mesi prima della randomizzazione, inclusa, ma non limitata a infezioni che richiedono antibiotici EV, ospedalizzazione o trattamento prolungato.
  • Storia di infezioni opportunistiche.
• Disturbi autoimmuni che possono richiedere trattamento con terapia immunosoppressiva.

• Una delle seguenti anomalie di laboratorio durante il periodo di screening. Se i valori sono inizialmente al di fuori dei limiti prescritti, la valutazione può essere ripetuta una volta entro il periodo di screening per determinare l'idoneità:

  • Livello di emoglobina: < 8,0 g/dL
  • Conta assoluta dei globuli bianchi: < 3,0 x 10⁹/L
  • Conta assoluta dei linfociti: < 0,5 x 10⁹/L
  • Conta assoluta dei neutrofili: < 1,5 x 10⁹/L
  • Conta piastrinica: < 100 x 10⁹/L o > 1200 x 10⁹/L
  • Alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi: > 2,5 x ULN
  • Fosfatasi alcalina: > 2,5 x ULN
  • Bilirubina: > 1,5 x ULN
• Partecipanti che hanno avuto una risposta inadeguata a > 1 dei seguenti trattamenti: vedolizumab, ustekinumab, anticorpi anti-IL-23 p19 o modulatori S1PR per CU.
• Partecipanti che hanno avuto una risposta inadeguata o perdita di risposta a inibitori del TNF o inibitori di JAK.

• Partecipanti che assumono le seguenti terapie mediche per CU:

  • Qualsiasi terapia biologica (es. anti-integrine, anti-IL) entro 8 settimane o 5 emivite (quale più lunga) prima della randomizzazione
  • Modulatori S1PR entro 4 settimane o 5 emivite (quale più lunga) prima della randomizzazione
  • Antibiotici EV entro 8 settimane prima della randomizzazione o che si prevede riceveranno antibiotici EV durante lo svolgimento dello studio
  • Qualsiasi terapia rettale per il trattamento della CU entro 2 settimane prima dell'endoscopia di screening
  • FANS come trattamento a lungo termine, definito come uso per almeno 4 giorni a settimana ogni mese (> 100 mg giornalieri o paracetamolo e aspirina > 325 mg giornalieri)
• Qualsiasi prodotto medicinale, farmaco a base di erbe o prodotto naturale per la salute che potrebbe interferire con la peristalsi entro 2 settimane prima della randomizzazione.
• Partecipanti non disposti a sospendere i farmaci vietati dal protocollo durante lo studio.
• Trapianto di microbiota fecale (include terapie basate sul microbiota umano) entro 4 settimane prima della randomizzazione.
• Vaccinazione con vaccino vivo o vivo-attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione o vaccinazione pianificata durante lo svolgimento dello studio.
• Qualsiasi intervento chirurgico maggiore, secondo il parere dello sperimentatore, eseguito entro 8 settimane prima della randomizzazione o pianificato durante lo studio (cioè qualsiasi procedura chirurgica che richiede anestesia generale).
• Partecipazione concomitante o precedente a un'altra sperimentazione clinica e ricezione di terapia sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite (quale più lunga) prima della randomizzazione.
• Precedente arruolamento nello studio attuale e aver ricevuto IMP.
• Storia di abuso eccessivo di alcol o droghe che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe interferire con la capacità del partecipante di aderire alle procedure dello studio.
• Allergia, ipersensibilità o intolleranza nota o sospetta all'IMP o ai suoi eccipienti.
• Il partecipante svolge servizio militare obbligatorio, è privato della libertà, in un istituto di assistenza residenziale o, a causa di una decisione giudiziaria, non può prendere parte a uno studio clinico.
• Il partecipante è un familiare stretto, dipendente del sito di studio o è in una relazione di dipendenza con un dipendente del sito di studio coinvolto nello svolgimento di questo studio (es. coniuge, genitore, figlio, fratello).
• Il partecipante ha altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche severe o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, somministrazione dell'IMP, partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, come determinato dallo sperimentatore.