Studie přípravku MB-001 u středně až těžce aktivní ulcerózní kolitidy

Kritéria pro zařazení:

• Netěhotné, nekojící dospělé osoby s diagnózou UC (ulcerózní kolitidy) zasahující ≥ 15 cm od análního okraje, stanovenou alespoň 3 měsíce před screeningem na základě klinických a endoskopických důkazů UC (kolonoskopie nebo flexibilní sigmoidoskopie) a potvrzenou histologií.
• Středně až těžce aktivní UC, definovaná jako mMS 5 až 9 včetně, s MES alespoň 2 a RB subskórem alespoň 1.
• Při screeningu bude vyžadována kolonoskopie, pokud má účastník rozsáhlou kolitidu nebo pancolitidu trvající > 8 let nebo levostrannou kolitidu trvající > 12 let, ale neměl kolonoskopii do 1 roku od počáteční screeningové návštěvy. Pokud účastník podstoupil kolonoskopii do 1 roku od počátečního data screeningu, může být místo ní použita flexibilní sigmoidoskopie.

• Podle názoru vyšetřovatele prokázán nedostatečný účinek, ztrátu účinku nebo intoleranci/medicínskou kontraindikaci alespoň u jednoho z následujících léčebných postupů v dávkách schválených pro léčbu UC:

  • Orální 5-ASA sloučeniny nebo sulfasalazin
  • Orální kortikosteroidy (např. prednison, budesonid)
  • Imunosupresiva (např. AZA, 6-MP, MTX)
  • Schválená protilátka proti integrinu (např. vedolizumab)
  • Schválená protilátka proti IL-12/23 (např. ustekinumab)
  • Schválená protilátka proti IL-23 p19 (např. risankizumab, guselkumab nebo mirikizumab)
  • Schválený modulátor S1PR (např. ozanimod nebo etrasimod) Poznámka: Účastníci, kteří měli nedostatečnou odpověď na více než jednu pokročilou terapii (např. proti integrinu, proti IL-12/23, protilátku proti IL-23 p19 nebo modulátor S1PR), nejsou způsobilí (viz vylučovací kritérium č. 15).

• Účastník může užívat terapeutické dávky následujících léků:

  • Orální 5-ASA sloučeniny nebo sulfasalazin, předepsaná dávka musí být stabilní alespoň 2 týdny před screeningovou endoskopií nebo vysazena alespoň 2 týdny před screeningovou endoskopií
  • Orální kortikosteroidy - prednison (max. 20 mg/den) (nebo ekvivalent) nebo budesonid (max. 9 mg/den) a musí být v stabilní dávce alespoň 2 týdny před screeningovou endoskopií nebo vysazeny alespoň 2 týdny před screeningovou endoskopií
  • Imunosupresiva (AZA, 6-MP, MTX), pokud byla předepsaná dávka stabilní alespoň 8 týdnů před screeningovou endoskopií nebo vysazena alespoň 8 týdnů před screeningovou endoskopií

• POCBP:

  1. Je způsobilý k účasti, pokud není těhotná nebo nekojí, a platí následující podmínky:

     • Má reprodukční potenciál a používá přijatelnou antikoncepční metodu během léčby IMP a minimálně do 28 dnů po poslední dávce IMP. Vyšetřovatel by měl vyhodnotit potenciál nebo selhání antikoncepční metody (např. nedodržování, nedávné zahájení) ve vztahu k první dávce IMP. A
     • Musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test podle místních předpisů do 24 hodin před první dávkou IMP,
  2. Musí souhlasit, že nebude darovat vajíčka (ova, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie a po dobu 28 dnů po obdržení poslední dávky IMP.
• Schopen plně se účastnit všech aspektů této klinické studie. Úplné porozumění jazyku souhlasu a informovaný souhlas musí být získán od účastníka nebo jeho zákonného zástupce.

Vylučovací kritéria:

• Následující komplikace:

  • Akutní těžká ulcerózní kolitida, definovaná alespoň 6 krvavými průjmy/den A jakýmkoli z následujících kritérií: puls > 90 tepů/min, teplota > 37,8 °C, hemoglobin < 105 g/l, sedimentace erytrocytů > 30 mm/h, nebo C-reaktivní protein > 30 mg/l, nebo podle názoru vyšetřovatele může být hospitalizace pro léčbu UC bezprostřední
  • Předchozí rozsáhlá resekce tlustého střeva (subtotální nebo totální kolektomie)
  • Syndrom krátkého střeva
  • Ileostomie, kolostomie, ileoanální pouch, fistuly nebo známá fixovaná symptomatická stenóza střeva
  • Toxický megakolon nebo nedávná anamnéza (méně než 6 měsíců) toxického megakolonu nebo perforace střeva
• Diagnóza CD (Crohnovy choroby) nebo přítomnost nebo anamnéza píštěle odpovídající CD, indeterminantní kolitidy, ischemické kolitidy, NSAID-indukované kolitidy, idiopatické kolitidy (tj. kolitidy neodpovídající UC), radiační kolitidy, mikroskopické kolitidy, infekční kolitidy, dysplazie sliznice tlustého střeva nebo neléčené malabsorpce žlučových kyselin.
• Primární sklerozující cholangitida s nekontrolovanou funkcí jater
• Malignity nebo anamnéza malignity do 5 let od screeningu (včetně solidních tumorů a hematologických malignit), s výjimkou adekvátně léčeného nebo kompletně odstraněného nemetastatického bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo cervikálního karcinomu in situ.
• Anamnéza adenomatózních polypů, pokud nebyly odstraněny.
• Anamnéza lymfoproliferativního onemocnění včetně lymfomu nebo příznaky a symptomy naznačující možnost lymfoproliferativního onemocnění, jako je lymfadenopatie a/nebo splenomegalie.
• Kardiovaskulární morbidita třídy III nebo IV.
• Klinicky významné abnormální vitální funkce, fyzikální vyšetření nebo 12-svodové EKG při screeningu nebo v den 1 (prodloužený QTc podle Fredericiova vzorce [> 460 ms pro muže a > 470 ms pro ženy]), nebo stavy vedoucí k dodatečnému riziku prodloužení QT (např. vrozený syndrom dlouhého QT). Účastníci s elektrolytovými abnormalitami, jako je hypokalémie a hypomagnezémie, které by zvýšily riziko prodloužení QT, by měli být korigováni před randomizací (EKG může být opakováno po korekci elektrolytů pro stanovení způsobilosti, pokud je to nutné).
• Anamnéza krvácivých poruch (např. poruchy komplementu, hemofilie, anamnéza nekontrolovaného krvácení).
• Anamnéza jakýchkoli závažných neurologických poruch včetně cévní mozkové příhody, epilepsie nebo demyelinizačního nebo neurodegenerativního onemocnění.
• Zvýšené riziko infekčních komplikací (např. nedávná pyogenní infekce, jakákoli vrozená nebo získaná imunodeficience [např. HIV infekce] nebo předchozí transplantace orgánu nebo kmenových buněk).

• Systémové nebo oportunní infekce:

  • Pozitivní diagnostický test na TB při screeningu (definovaný jako pozitivní QuantiFERON(R) test). V případech, kdy je QuantiFERON(R) test nejednoznačný, může mít účastník test opakován jednou a pokud je druhý test negativní, bude způsobilý. V případě, že druhý test je také nejednoznačný, nebo není QuantiFERON(R) dostupný, má vyšetřovatel možnost provést PPD kožní test. Pokud je PPD reakce < 5 mm, pak je účastník způsobilý. Pokud je reakce alespoň 5 mm, nebo PPD testování není provedeno, účastník není způsobilý. Výjimka je udělena pro účastníky s anamnézou latentní TB, kteří v současnosti podstupují léčbu latentní TB, zahájí léčbu latentní TB před první dávkou IMP, nebo mají dokumentaci o dokončení vhodné léčby latentní TB do 3 let před první dávkou IMP.
  • Pozitivní test na HBV, definovaný přítomností testu HBsAg nebo HBcAb. Poznámka: Pokud účastník testuje negativně na HBsAg, ale pozitivně na HBcAb, účastník by byl považován za způsobilého, pokud není přítomna HBV DNA, potvrzeno reflexním testováním HBV DNA polymerázovou řetězovou reakcí provedeným centrální laboratoří.
  • Pozitivní test na HCV, definovaný pozitivním testem HCVAb a detekovatelnou HCV RNA. Poznámka: Účastníci, kteří jsou HCVAb pozitivní bez důkazů HCV RNA, mohou být považováni za způsobilé (spontánní virová clearance nebo dříve léčeni a vyléčeni [definováno jako žádný důkaz HCV RNA alespoň 12 týdnů před randomizací]).
  • Důkaz Clostridioides difficile toxinu nebo léčby infekce C. difficile, nebo jiného střevního bakteriálního patogenu, do 4 týdnů před screeningem.
  • Klinicky aktivní infekce cytomegalovirem.
  • Jakákoli jiná klinicky významná mimostřevní infekce nebo oportunní, chronická nebo recidivující infekce do 6 měsíců před randomizací, včetně, ale ne omezeno na infekce vyžadující IV antibiotika, hospitalizaci nebo prodlouženou léčbu.
  • Anamnéza oportunních infekcí.
• Autoimunitní poruchy, které mohou vyžadovat léčbu imunosupresivní terapií.

• Některá z následujících laboratorních abnormalit během screeningového období. Pokud jsou hodnoty zpočátku mimo předepsané limity, může být hodnocení opakováno jednou během screeningového období pro stanovení způsobilosti:

  • Hladina hemoglobinu: < 8,0 g/dL
  • Absolutní počet bílých krvinek: < 3,0 x 10⁹/L
  • Absolutní počet lymfocytů: < 0,5 x 10⁹/L
  • Absolutní počet neutrofilů: < 1,5 x 10⁹/L
  • Počet trombocytů: < 100 x 10⁹/L nebo > 1200 x 10⁹/L
  • Alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza: > 2,5 x ULN
  • Alkalická fosfatáza: > 2,5 x ULN
  • Bilirubin: > 1,5 x ULN
• Účastníci, kteří měli nedostatečnou odpověď na > 1 z následujících léčeb: vedolizumab, ustekinumab, protilátky proti IL-23 p19 nebo modulátory S1PR pro UC.
• Účastníci, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo ztrátu odpovědi na inhibitory TNF nebo inhibitory JAK.

• Účastníci užívající následující lékařské terapie pro UC:

  • Jakákoli biologická terapie (např. proti integrinům, proti IL) do 8 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před randomizací
  • Modulátory S1PR do 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před randomizací
  • IV antibiotika do 8 týdnů před randomizací nebo očekávané podávání IV antibiotik během průběhu studie
  • Jakákoli rektální terapie pro léčbu UC do 2 týdnů před screeningovou endoskopií
  • NSAID jako dlouhodobá léčba, definovaná jako užívání alespoň 4 dny v týdnu každý měsíc (> 100 mg denně nebo acetaminofen a aspirin > 325 mg denně)
• Jakýkoli léčivý přípravek, bylinný lék nebo přírodní zdravotní produkt, který by mohl interferovat s peristaltikou do 2 týdnů před randomizací.
• Účastníci neochotní upustit od léků zakázaných protokolem během studie.
• Transplantace fekální mikrobioty (včetně terapeutik na bázi lidské mikrobioty) do 4 týdnů před randomizací.
• Očkování živou nebo živou atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před randomizací nebo plánované očkování během průběhu studie.
• Jakýkoli větší chirurgický zákrok, podle názoru vyšetřovatele, provedený do 8 týdnů před randomizací nebo plánovaný během studie (tj. jakýkoli chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii).
• Současná nebo předchozí účast v jiné klinické studii a přijetí vyšetřovací terapie do 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před randomizací.
• Předchozí zařazení do současné studie a přijetí IMP.
• Anamnéza nadměrné konzumace alkoholu nebo zneužívání drog, které by podle názoru vyšetřovatele mohlo interferovat se schopností účastníka dodržovat studijní postupy.
• Známá nebo podezření na alergii, přecitlivělost nebo intoleranci na IMP nebo jeho pomocné látky.
• Účastník vykonává povinnou vojenskou službu, je zbaven svobody, v ústavní péči nebo z důvodu soudního rozhodnutí nemůže účastnit klinické studie.
• Účastník je bezprostředním členem rodiny, zaměstnancem studijního místa nebo je v závislém vztahu se zaměstnancem studijního místa, který se podílí na provádění této studie (např. manžel/ka, rodič, dítě, sourozenec).
• Účastník má jiné závažné akutní nebo chronické lékařské nebo psychiatrické onemocnění nebo laboratorní abnormalitu, která může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podáváním IMP, účastí ve studii nebo může interferovat s interpretací výsledků studie, jak určí vyšetřovatel.