Badanie preparatu MB-001 w umiarkowanie do ciężko aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Kryteria włączenia:

• Nieciężarne, niekarmiące piersią osoby dorosłe z rozpoznaniem WZJG obejmującym ≥ 15 cm od brzegu odbytu, ustalonym co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym na podstawie klinicznych i endoskopowych dowodów WZJG (kolonoskopia lub elastyczna sigmoidoskopia) i potwierdzonym histologicznie.
• Umiarkowanie do ciężko aktywne WZJG, zdefiniowane jako mMS od 5 do 9 włącznie, z MES co najmniej 2 i RB podwynikiem co najmniej 1.
• Podczas badania przesiewowego wymagana będzie kolonoskopia, jeśli uczestnik miał rozległe zapalenie jelita grubego lub zapalenie całego jelita grubego trwające > 8 lat lub zapalenie lewostronne jelita grubego trwające > 12 lat, ale nie miał kolonoskopii w ciągu 1 roku od wizyty wstępnej badania przesiewowego. Jeśli uczestnik miał kolonoskopię w ciągu 1 roku od daty wstępnego badania przesiewowego, zamiast niej można użyć elastycznej sigmoidoskopii.

• W opinii badacza wykazano niewystarczającą odpowiedź, utratę odpowiedzi lub nietolerancję/przeciwwskazanie medyczne do co najmniej 1 z następujących metod leczenia w dawkach zatwierdzonych do leczenia WZJG:

  • Doustne związki 5-ASA lub sulfasalazyna
  • Doustne kortykosteroidy (np. prednizon, budezonid)
  • Leki immunosupresyjne (np. AZA, 6-MP, MTX)
  • Zatwierdzone przeciwciało anty-integrinowe (np. wedolizumab)
  • Zatwierdzone przeciwciało anty-IL-12/23 (np. ustekinumab)
  • Zatwierdzone przeciwciało anty-IL-23 p19 (np. risankizumab, guselkumab lub mirikizumab)
  • Zatwierdzony modulator S1PR (np. ozanimod lub etrasimod) Uwaga: Uczestnicy, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na więcej niż 1 zaawansowaną terapię (np. anty-integrinę, anty-IL-12/23, przeciwciało IL-23 p19 lub modulator S1PR), nie są uprawnieni (patrz Kryterium wykluczenia nr 15).

• Uczestnik może otrzymywać terapeutyczną dawkę następujących leków:

  • Doustne związki 5-ASA lub sulfasalazyna, przepisana dawka musi być stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed endoskopią przesiewową lub odstawiona co najmniej 2 tygodnie przed endoskopią przesiewową
  • Doustne kortykosteroidy – prednizon (maks. 20 mg/dzień) (lub odpowiednik) lub budezonid (maks. 9 mg/dzień) i były stosowane w stabilnej dawce przez co najmniej 2 tygodnie przed endoskopią przesiewową lub odstawione co najmniej 2 tygodnie przed endoskopią przesiewową
  • Leki immunosupresyjne (AZA, 6-MP, MTX), jeśli przepisana dawka była stabilna przez co najmniej 8 tygodni przed endoskopią przesiewową lub odstawiona co najmniej 8 tygodni przed endoskopią przesiewową

• POCBP:

  1. Jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży lub nie karmi piersią, i spełnione są następujące warunki:

     • Ma potencjał rozrodczy i stosuje akceptowalną metodę antykoncepcji podczas leczenia badanym produktem leczniczym (IMP) i przez co najmniej 28 dni po podaniu ostatniej dawki IMP. Badacz powinien ocenić potencjalną awarię metody antykoncepcji (np. nieprzestrzeganie, niedawno rozpoczęcie) w odniesieniu do pierwszej dawki IMP. ORAZ
     • Musi mieć ujemny test ciążowy o wysokiej czułości, zgodnie z wymaganiami lokalnych przepisów, w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką IMP,
  2. Musi zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (oocytów) w celu wspomaganej reprodukcji podczas badania i przez okres 28 dni po otrzymaniu ostatniej dawki IMP.
• Zdolny do pełnego uczestnictwa we wszystkich aspektach tego badania klinicznego. Pełne zrozumienie języka zgody i świadoma zgoda musi zostać uzyskana od uczestnika lub prawnego przedstawiciela uczestnika.

Kryteria wykluczenia:

• Następujące powikłania:

  • Ostre ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zdefiniowane przez co najmniej 6 krwawych biegunek/dzień ORAZ dowolne 1 z następujących kryteriów: tętno > 90 uderzeń/min, temperatura > 37,8°C, hemoglobina < 105 g/l, OB > 30 mm/h lub białko C-reaktywne > 30 mg/l, lub w opinii badacza hospitalizacja w celu leczenia WZJG może być nieuchronna
  • Poprzednia rozległa resekcja okrężnicy (częściowa lub całkowita kolektomia)
  • Zespół krótkiego jelita
  • Ileostomia, kolostomia, zbiornik ileoanalny, przetoki lub znane utrwalone objawowe zwężenie jelita
  • Toksyczne rozdęcie okrężnicy lub niedawna historia (w ciągu mniej niż 6 miesięcy) toksycznego rozdęcia okrężnicy lub perforacji jelita
• Rozpoznanie choroby Leśniowskiego-Crohna (CD) lub obecność lub historia przetoki zgodnej z CD, nieokreślonego zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, zapalenia jelita grubego wywołanego przez NLPZ, idiopatycznego zapalenia jelita grubego (tj. zapalenia jelita grubego niezgodnego z WZJG), popromiennego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelita grubego, infekcyjnego zapalenia jelita grubego, dysplazji błony śluzowej okrężnicy lub nieleczonego zespołu złego wchłaniania kwasów żółciowych.
• Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych z niekontrolowaną czynnością wątroby
• Nowotwory złośliwe lub historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat od badania przesiewowego (w tym guzy lite i nowotwory hematologiczne), z wyjątkiem odpowiednio leczonego lub całkowicie wyciętego niemetalizującego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego raka skóry lub raka szyjki macicy in situ.
• Historia polipów gruczolakowatych, chyba że zostały usunięte.
• Historia choroby limfoproliferacyjnej, w tym chłoniaka, lub oznaki i objawy sugerujące możliwą chorobę limfoproliferacyjną, takie jak limfadenopatia i/lub splenomegalia.
• Chorobowość sercowo-naczyniowa klasy III lub IV.
• Klinicznie istotne nieprawidłowe parametry życiowe, badanie fizykalne lub 12-odprowadzeniowe EKG podczas badania przesiewowego lub w Dniu 1 (przedłużony QTc przy użyciu wzoru Fredericii [> 460 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet]) lub stany prowadzące do dodatkowego ryzyka wydłużenia QT (np. wrodzony zespół długiego QT). Uczestnicy z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipokaliemia i hipomagnezemia, które zwiększałyby ryzyko wydłużenia QT, powinni zostać skorygowani przed randomizacją (w razie potrzeby EKG można powtórzyć po korekcji elektrolitów w celu określenia kwalifikowalności).
• Historia zaburzeń krzepnięcia (np. zaburzenia dopełniacza, hemofilia, historia niekontrolowanego krwawienia).
• Historia jakichkolwiek poważnych zaburzeń neurologicznych, w tym udaru, padaczki lub choroby demielinizacyjnej lub neurodegeneracyjnej.
• Zwiększone ryzyko powikłań infekcyjnych (np. niedawna infekcja ropna, jakikolwiek wrodzony lub nabyty niedobór odporności [np. zakażenie HIV] lub przeszły przeszczep narządu lub komórek macierzystych).

• Infekcje ogólnoustrojowe lub oportunistyczne:

  • Pozytywny test diagnostyczny TB podczas badania przesiewowego (zdefiniowany jako pozytywny test QuantiFERON®). W przypadkach, gdy test QuantiFERON® jest nieokreślony, uczestnik może powtórzyć test raz i jeśli jego drugi test jest ujemny, będzie uprawniony. W przypadku, gdy drugi test również jest nieokreślony lub QuantiFERON® jest niedostępny, badacz ma możliwość wykonania testu skórnego PPD. Jeśli reakcja PPD < 5 mm, to uczestnik jest uprawniony. Jeśli reakcja wynosi co najmniej 5 mm lub test PPD nie jest wykonany, uczestnik nie jest uprawniony. Wyjątek dotyczy uczestników z historią utajonej TB, którzy obecnie otrzymują leczenie utajonej TB, rozpoczną leczenie utajonej TB przed pierwszą dawką IMP lub mają dokumentację ukończenia odpowiedniego leczenia utajonej TB w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką IMP.
  • Pozytywny test na HBV, zdefiniowany przez obecność testu HBsAg lub HBcAb. Uwaga: Jeśli uczestnik ma ujemny wynik HBsAg, ale dodatni HBcAb, uczestnik będzie uważany za uprawnionego, jeśli nie ma obecnego HBV DNA, potwierdzonego przez test PCR DNA HBV wykonany przez laboratorium centralne.
  • Pozytywny test na HCV, zdefiniowany przez pozytywny test HCVAb i wykrywalne RNA HCV. Uwaga: Uczestnicy, którzy są HCVAb dodatni bez dowodów RNA HCV, mogą być uznani za uprawnionych (spontaniczne usunięcie wirusa lub wcześniej leczeni i wyleczeni [zdefiniowani jako brak dowodów RNA HCV co najmniej 12 tygodni przed randomizacją]).
  • Dowody toksyny Clostridioides difficile lub leczenia zakażenia C. difficile lub innego patogenu bakteryjnego jelit w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
  • Klinicznie aktywne zakażenie wirusem cytomegalii.
  • Jakakolwiek inna klinicznie istotna infekcja pozajelitowa lub oportunistyczna, przewlekła lub nawracająca infekcja w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, w tym, ale nie ograniczając się do infekcji wymagających antybiotyków dożylnych, hospitalizacji lub długotrwałego leczenia.
  • Historia infekcji oportunistycznych.
• Zaburzenia autoimmunologiczne, które mogą wymagać leczenia terapią immunosupresyjną.

• Jakiekolwiek z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych w okresie badania przesiewowego. Jeśli wartości są początkowo poza ustalonymi limitami, ocena może być powtórzona raz w okresie badania przesiewowego w celu określenia kwalifikowalności:

  • Poziom hemoglobiny: < 8,0 g/dL
  • Bezwzględna liczba białych krwinek: < 3,0 x 10⁹/L
  • Bezwzględna liczba limfocytów: < 0,5 x 10⁹/L
  • Bezwzględna liczba neutrofilów: < 1,5 x 10⁹/L
  • Liczba płytek krwi: < 100 x 10⁹/L lub > 1200 x 10⁹/L
  • Aminotransferaza alaninowa lub aminotransferaza asparaginianowa: > 2,5 x ULN
  • Fosfataza alkaliczna: > 2,5 x ULN
  • Bilirubina: > 1,5 x ULN
• Uczestnicy, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź na > 1 z następujących metod leczenia: wedolizumab, ustekinumab, przeciwciała anty-IL-23 p19 lub modulatory S1PR dla WZJG.
• Uczestnicy, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź lub utratę odpowiedzi na inhibitory TNF lub inhibitory JAK.

• Uczestnicy przyjmujący następujące terapie medyczne na WZJG:

  • Jakakolwiek terapia biologiczna (np. anty-integriny, anty-IL) w ciągu 8 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed randomizacją
  • Modulatory S1PR w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed randomizacją
  • Antybiotyki dożylne w ciągu 8 tygodni przed randomizacją lub spodziewane otrzymanie antybiotyków dożylnych podczas badania
  • Jakakolwiek terapia doodbytnicza w leczeniu WZJG w ciągu 2 tygodni przed endoskopią przesiewową
  • NLPZ jako leczenie długoterminowe, zdefiniowane jako stosowanie przez co najmniej 4 dni w tygodniu każdego miesiąca (> 100 mg dziennie lub paracetamol i aspiryna > 325 mg dziennie)
• Jakikolwiek produkt leczniczy, ziołowy lek lub naturalny produkt zdrowotny, który może zakłócać perystaltykę w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
• Uczestnicy niechętni do powstrzymania się od leków zabronionych w protokole podczas badania.
• Przeszczep mikrobioty kałowej (obejmuje terapeutyki oparte na ludzkiej mikrobioicie) w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
• Szczepienie żywą lub atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub planowane szczepienie podczas badania.
• Jakakolwiek poważna operacja, w opinii badacza, wykonana w ciągu 8 tygodni przed randomizacją lub planowana podczas badania (tj. jakikolwiek zabieg chirurgiczny wymagający znieczulenia ogólnego).
• Równoczesny lub poprzedni udział w innym badaniu klinicznym i otrzymanie terapii badanej w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed randomizacją.
• Poprzednie zapisanie do obecnego badania i otrzymanie IMP.
• Historia nadmiernego spożycia alkoholu lub nadużywania narkotyków, które, w opinii badacza, mogą zakłócać zdolność uczestnika do przestrzegania procedur badania.
• Znana lub podejrzewana alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na IMP lub jego składniki pomocnicze.
• Uczestnik pełni obowiązkową służbę wojskową, jest pozbawiony wolności, w zakładzie opieki stacjonarnej lub z powodu decyzji sądowej nie może brać udziału w badaniu klinicznym.
• Uczestnik jest bezpośrednim członkiem rodziny, pracownikiem ośrodka badawczego lub pozostaje w zależności od pracownika ośrodka badawczego zaangażowanego w przeprowadzenie tego badania (np. małżonek, rodzic, dziecko, rodzeństwo).
• Uczestnik ma inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenie medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowość laboratoryjną, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu, podaniem IMP, udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania, jak ustali badacz.