MB-001:n tutkimus keskivaikeasta vaikeaan aktiiviseen haavaisessa paksusuolen tulehdukseen

Sisällyttämiskriteerit:

• Ei-raskaana olevat, ei-imettävät aikuiset, joilla on UC-diagnoosi, joka ulottuu ≥ 15 cm peräaukon reunasta, ja joka on vahvistettu vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa kliinisin ja endoskooppisin todistein UC:sta (kolonoskopia tai joustava sigmoidoskopia) ja vahvistettu histologialla.
• Kohtalaisesti vakavasti aktiivinen UC, joka määritellään mMS-arvoksi 5–9 (mukaan lukien), MES-arvoksi vähintään 2 ja RB-alapisteytykseksi vähintään 1.
• Seulonnan aikana kolonoskopia vaaditaan, jos osallistujalla on ollut laaja koliitti tai pankoliitti yli 8 vuoden ajan tai vasemmanpuoleinen koliitti yli 12 vuoden ajan, mutta hänellä ei ole ollut kolonoskopiaa 1 vuoden kuluessa alkuperäisestä seulontakäynnistä. Jos osallistujalla on ollut kolonoskopia 1 vuoden kuluessa alkuperäisestä seulontapäivästä, voidaan sen sijaan käyttää joustavaa sigmoidoskopiaa.

• Tutkijan mielestä osoittanut riittämätön vaste, vastehäviö tai intoleranssi/lääketieteellinen kontraindikaatio vähintään yhdelle seuraavista hoidoista UC:n hoidossa hyväksytyillä annoksilla:

  • Suun kautta annettavat 5-ASA-yhdisteet tai sulfasalasiini
  • Suun kautta annettavat kortikosteroidit (esim. prednisoloni, budesoniidi)
  • Immunosuppressantit (esim. AZA, 6-MP, MTX)
  • Hyväksytty anti-integrini-vasta-aine (esim. vedolitsumabi)
  • Hyväksytty anti-IL-12/23-vasta-aine (esim. ustekinumab)
  • Hyväksytty anti-IL-23 p19-vasta-aine (esim. risankitsumabi, guselkumab tai mirikitsumabi)
  • Hyväksytty S1PR-modulaattori (esim. ozanimodi tai etrasimodi) Huomio: Osallistujat, joilla on ollut riittämätön vaste useampaan kuin yhteen edistyneeseen terapiaan (esim. anti-integrini, anti-IL 12/23, IL-23 p19-vasta-aine tai S1PR-modulaattori), eivät ole kelvollisia (katso poissulkemiskriteeri #15).

• Osallistuja voi saada terapeuttista annosta seuraavista lääkkeistä:

  • Suun kautta annettavat 5-ASA-yhdisteet tai sulfasalasiini, määrätty annos on oltava vakaana vähintään 2 viikkoa ennen seulonta-endoskopiaa tai lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen seulonta-endoskopiaa
  • Suun kautta annettavat kortikosteroidit - prednisoloni (enintään 20 mg/päivä) (tai vastaava) tai budesoniidi (enintään 9 mg/päivä) ja annos on oltava vakaana vähintään 2 viikkoa ennen seulonta-endoskopiaa tai lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen seulonta-endoskopiaa
  • Immunosuppressantit (AZA, 6-MP, MTX), jos määrätty annos on ollut vakaana vähintään 8 viikkoa ennen seulonta-endoskopiaa tai lopetettu vähintään 8 viikkoa ennen seulonta-endoskopiaa

• POCBP:

  1. On kelvollinen osallistumaan, jos ei ole raskaana tai imettävä, ja seuraavat ehdot täyttyvät:

     • Lisääntymiskykyinen ja käyttää hyväksyttävää ehkäisyvälinettä IMP-hoidon aikana ja vähintään 28 päivää viimeisen IMP-annoksen jälkeen. Tutkijan tulisi arvioida ehkäisyvälineen mahdollinen epäonnistuminen (esim. noudattamattomuus, äskettäin aloitettu) suhteessa ensimmäiseen IMP-annokseen. JA
     • On oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti paikallisten säädösten vaatimusten mukaisesti 24 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä IMP-annosta,
  2. On suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja avustettua hedelmöitystä varten tutkimuksen aikana ja 28 päivän ajan viimeisen IMP-annoksen saamisen jälkeen.
• Kykenee osallistumaan täysin kaikkiin tämän kliinisen tutkimuksen osa-alueisiin. Suostumuksen kielen täydellinen ymmärtäminen ja tietoon perustuva suostumus on saatava osallistujalta tai osallistujan lailliselta edustajalta.

Poissulkemiskriteerit:

• Seuraavat komplikaatiot:

  • Akuutti vakava haavainen paksusuolitulehdus, joka määritellään vähintään 6 veristä ripulia/päivä JA millä tahansa seuraavista kriteereistä: pulssi > 90 lyöntiä/min, lämpötila > 37,8 °C, hemoglobiini < 105 g/l, erytrosyytien sedimentaatio > 30 mm/h tai C-reaktiivinen proteiini > 30 mg/l, tai tutkijan mielestä sairaalahoito UC:n hoidosta saattaa olla välitön
  • Aikaisempi laaja paksusuolen resektio (osittainen tai kokonainen kolektomia)
  • Lyhyt suolioireyhtymä
  • Ileostomia, kolostomia, ileoanal-pussi, fistelit tai tunnettu kiinteä oireileva suolen ahtauma
  • Toksinen megakoolon tai äskettäinen toksisen megakoolonin tai suolen perforaation historia (alle 6 kuukautta sitten)
• CD-diagnoosi tai CD:hen sopivan fistulan läsnäolo tai historia, määrittelemätön koliitti, iskeeminen koliitti, NSAID-aiheuttama koliitti, idiopaattinen koliitti (eli koliitti, joka ei vastaa UC:ta), säteilykoliitti, mikroskooppinen koliitti, infektiokoliitti, paksusuolen limakalvon dysplasia tai hoitamaton sappihapon imeytymishäiriö.
• Primäärinen sklerosoiva kolangiitti, jossa on hallitsematon maksatoiminta
• Maligniteetit tai maligniteetin historia 5 vuoden sisällä seulonnasta (mukaan lukien kiinteät kasvaimet ja hematologiset maligniteetit), lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tai täysin poistettua ei-metastaattista basalioomasolukarsinoomaa, ihon levyepiteelisolukarsinoomaa tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa.
• Adenomaattisten polyyppien historia, ellei niitä ole poistettu.
• Lymfoproliferatiivisen taudin, mukaan lukien lymfooman, historia tai mahdollista lymfoproliferatiivista tautia viittaavat oireet, kuten lymfadenopatia ja/tai splenomegalia.
• Luokan III tai IV kardiovaskulaarinen sairastavuus.
• Kliinisesti merkitsevästi poikkeavat elintoimintamittaukset, fysikaalinen tutkimus tai 12-johde-EKG seulonnassa tai päivänä 1 (pidennetty QTc Frederician kaavalla [> 460 ms miehillä ja > 470 ms naisilla]) tai olosuhteet, jotka johtavat lisäriskiin QT-pidennykselle (esim. synnynnäinen pitkä-QT-oireyhtymä). Osallistujat, joilla on elektrolyyttipoikkeavuuksia, kuten hypokalemia ja hypomagnesemia, jotka lisäisivät QT-pidennyksen riskiä, tulisi korjata ennen randomisointia (EKG voidaan toistaa elektrolyyttikorjauksen jälkeen kelpoisuuden määrittämiseksi tarvittaessa).
• Verenvuotohäiriöiden historia (esim. komplementtihäiriöt, hemofilia, hallitsemattoman verenvuodon historia).
• Minkä tahansa merkittävän neurologisen häiriön historia, mukaan lukien aivohalvaus, epilepsia tai demyelinoiva tai neurodegeneratiivinen sairaus.
• Lisääntynyt riski infektiokomplikaatioille (esim. äskettäinen pyogeeninen infektio, mikä tahansa synnynnäinen tai hankittu immuniteettivajaus [esim. HIV-infektio] tai aiempi elinsiirto tai kantasolusiirto).

• Systeemiset tai opportunistiset infektiot:

  • Positiivinen TB-diagnostiikkatesti seulonnassa (määritelty positiiviseksi QuantiFERON®-testiksi). Tapauksissa, joissa QuantiFERON®-testi on epämääräinen, osallistujalla voi olla testi toistettuna kerran, ja jos toinen testi on negatiivinen, hän on kelvollinen. Jos toinen testi on myös epämääräinen tai QuantiFERON® ei ole saatavilla, tutkijalla on mahdollisuus suorittaa PPD-iho testi. Jos PPD-reaktio on < 5 mm, osallistuja on kelvollinen. Jos reaktio on vähintään 5 mm tai PPD-testiä ei tehdä, osallistuja ei ole kelvollinen. Poikkeus tehdään osallistujille, joilla on latentin TB:n historia ja jotka saavat parhaillaan hoitoa latentille TB:lle, aloittavat hoidon latentille TB:lle ennen ensimmäistä IMP-annosta tai joilla on dokumentointi asianmukaisen hoidon suorittamisesta latentille TB:lle 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta.
  • Positiivinen HBV-testi, määritelty HBsAg- tai HBcAb-testin läsnäololla. Huomio: Jos osallistujan HBsAg-testi on negatiivinen, mutta HBcAb-testi positiivinen, osallistuja katsottaisiin kelvolliseksi, jos HBV-DNA:ta ei ole läsnä, mikä vahvistetaan keskuslaboratorion suorittamalla HBV-DNA-polymeraasiketjureaktion refleksitestauksella.
  • Positiivinen HCV-testi, määritelty positiiviseksi HCVAb-testiksi ja havaittavissa olevaksi HCV-RNA:ksi. Huomio: Osallistujat, jotka ovat HCVAb-positiivisia ilman todisteita HCV-RNA:sta, voidaan katsoa kelvollisiksi (spontaaniviruspuhdistuminen tai aiemmin hoidettu ja parannettu [määritelty ilman todisteita HCV-RNA:sta vähintään 12 viikkoa ennen randomisointia]).
  • Todisteet Clostridioides difficile -toksiinista tai hoidosta C. difficile -infektiolle tai muulle suolistobakteeripatogeenille 4 viikon sisällä ennen seulontaa.
  • Kliinisesti aktiivinen sytomegalovirusinfektio.
  • Mikä tahansa muu kliinisesti merkitsevä ulkosuolistollinen infektio tai opportunistinen, krooninen tai toistuva infektio 6 kuukauden sisällä ennen randomisointia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen infektioihin, jotka vaativat IV-antibiootteja, sairaalahoitoa tai pitkäaikaishoitoa.
  • Opportunististen infektioiden historia.
• Autoimmuunihäiriöt, jotka saattavat vaatia immunosuppressanttihoidon.

• Mikä tahansa seuraavista laboratoriopoikkeavuuksista seulontajakson aikana. Jos arvot ovat aluksi määrättyjen rajojen ulkopuolella, arviointia voidaan toistaa kerran seulontajakson aikana kelpoisuuden määrittämiseksi:

  • Hemoglobiinitaso: < 8,0 g/dl
  • Absoluuttinen valkosoluluku: < 3,0 x 109/l
  • Absoluuttinen lymfosyytiluku: < 0,5 x 109/l
  • Absoluuttinen neutrofiililuku: < 1,5 x 109/l
  • Verihiutaleiden lukumäärä: < 100 x 109/l tai > 1200 x 109/l
  • Alaniiniaminotransferaasi tai aspartaattiaminotransferaasi: > 2,5 x ULN
  • Alkaliinen fosfataasi: > 2,5 x ULN
  • Bilirubiini: > 1,5 x ULN
• Osallistujat, joilla on ollut riittämätön vaste > 1:lle seuraavista hoidoista: vedolitsumabille, ustekinumabille, anti-IL-23 p19-vasta-aineille tai S1PR-modulaattoreille UC:lle.
• Osallistujat, joilla on ollut riittämätön vaste tai vastehäviö TNF-estäjille tai JAK-estäjille.

• Osallistujat, jotka käyttävät seuraavia lääkinnällisiä hoitoja UC:lle:

  • Mikä tahansa biologinen terapia (esim. anti-integrinit, anti-IL:t) 8 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) sisällä ennen randomisointia
  • S1PR-modulaattorit 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) sisällä ennen randomisointia
  • IV-antibiootit 8 viikon sisällä ennen randomisointia tai odotetaan saavan IV-antibiootteja tutkimuksen aikana
  • Mikä tahansa peräsuun kautta annettava terapia UC:n hoidossa 2 viikon sisällä ennen seulonta-endoskopiaa
  • NSAID:t pitkäaikaisena hoidona, määritelty käytöksi vähintään 4 päivää viikossa joka kuukausi (> 100 mg päivässä tai asetaminofeeni ja aspiriini > 325 mg päivässä)
• Mikä tahansa lääkevalmiste, yrttilääke tai luonnontuote, joka saattaa häiritä peristaasiaa 2 viikon sisällä ennen randomisointia.
• Osallistujat, jotka eivät ole halukkia pidättäytymään tutkimussuunnitelman kieltämistä lääkkeistä tutkimuksen aikana.
• Ulosteensiirto (sisältää ihmisen mikrobistoon perustuvat terapeuttiset tuotteet) 4 viikon sisällä ennen randomisointia.
• Rokotus elävällä tai elävällä heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen randomisointia tai suunniteltu rokotus tutkimuksen aikana.
• Mikä tahansa merkittävä leikkaus, tutkijan mielestä, suoritettu 8 viikon sisällä ennen randomisointia tai suunniteltu tutkimuksen aikana (eli mikä tahansa kirurginen toimenpide, joka vaatii yleisanestesiaa).
• Samanaikainen tai aiempi osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen ja saatu tutkittavaa hoitoa 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) sisällä ennen randomisointia.
• Aikaisempi osallistuminen nykyiseen tutkimukseen ja saanut IMP:ää.
• Liiallisen alkoholin tai huumeiden väärinkäytön historia, joka tutkijan mielestä saattaa häiritä osallistujan kykyä noudattaa tutkimusmenettelyjä.
• Tunnettu tai epäilty allergia, yliherkkyys tai intoleranssi IMP:lle tai sen apuaineille.
• Osallistuja suorittaa pakollista asepalvelusta, on vapaudestaan riistetty, asuu hoitolaitoksessa tai tuomioistuimen päätöksen vuoksi ei voi osallistua kliiniseen tutkimukseen.
• Osallistuja on tutkimuspaikan työntekijän lähisukulainen, tutkimuspaikan työntekijä tai on riippuvuussuhteessa tutkimuspaikan työntekijään, joka on mukana tämän tutkimuksen toteutuksessa (esim. puoliso, vanhempi, lapsi, sisarus).
• Osallistujalla on muita vakavia akuutteja tai kroonisia lääketieteellisiä tai psyykkisiä tiloja tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka saattavat lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä, IMP:n annostelua, tutkimukseen osallistumista tai saattavat häiritä tutkimustulosten tulkintaa, kuten tutkija määrittelee.