Un estudio de MB-001 en colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa

Criterios de inclusión:

• Adultos no embarazadas y no lactantes con diagnóstico de CUCI que se extienda ≥ 15 cm desde el margen anal, establecido al menos 3 meses antes de la selección mediante evidencia clínica y endoscópica de CUCI (colonoscopia o sigmoidoscopia flexible) y confirmado por histología.
• CUCI moderadamente a gravemente activa, definida como un mMS de 5 a 9, inclusive, con MES de al menos 2 y subpuntuación RB de al menos 1.
• En la selección, se requerirá una colonoscopia si el participante ha tenido colitis extensa o pancolitis de > 8 años de duración o colitis del lado izquierdo de > 12 años de duración pero no ha tenido una colonoscopia dentro de 1 año de la visita de selección inicial. Si el participante ha tenido una colonoscopia dentro de 1 año de la fecha de selección inicial, se puede usar una sigmoidoscopia flexible en su lugar.

• Demostrado, en opinión del investigador, una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia/contraindicación médica a al menos 1 de los siguientes tratamientos en dosis aprobadas para el tratamiento de CUCI:

  • Compuestos orales de 5-ASA o sulfasalazina
  • Corticosteroides orales (p. ej., prednisona, budesonida)
  • Inmunosupresores (p. ej., AZA, 6-MP, MTX)
  • Un anticuerpo anti-integrina aprobado (p. ej., vedolizumab)
  • Un anticuerpo anti-IL-12/23 aprobado (p. ej., ustekinumab)
  • Un anticuerpo anti-IL-23 p19 aprobado (p. ej., risankizumab, guselkumab o mirikizumab)
  • Un modulador S1PR aprobado (p. ej., ozanimod o etrasimod) Nota: Los participantes que hayan tenido una respuesta inadecuada a más de 1 terapia avanzada (p. ej., anti-integrina, anti-IL-12/23, anticuerpo IL-23 p19 o modulador S1PR) no son elegibles (ver Criterio de exclusión #15).

• El participante puede estar recibiendo una dosis terapéutica de los siguientes fármacos:

  • Compuestos orales de 5-ASA o sulfasalazina, la dosis prescrita debe ser estable durante al menos 2 semanas antes de la endoscopia de selección o suspendida al menos 2 semanas antes de la endoscopia de selección
  • Corticosteroides orales - prednisona (máx. 20 mg/día) (o equivalente) o budesonida (máx. 9 mg/día) y haber estado en una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la endoscopia de selección o suspendida al menos 2 semanas antes de la endoscopia de selección
  • Inmunosupresores (AZA, 6-MP, MTX) si la dosis prescrita ha sido estable durante al menos 8 semanas antes de la endoscopia de selección o suspendida al menos 8 semanas antes de la endoscopia de selección

• POCBP:

  1. Es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplican las siguientes condiciones:

     • Con potencial de embarazo y que utilice un método anticonceptivo aceptable durante el tratamiento con el IMP y como mínimo hasta 28 días después de la última dosis de IMP. El investigador debe evaluar el potencial o fallo del método anticonceptivo (p. ej., incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de IMP. Y
     • Debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa según lo exijan las regulaciones locales dentro de las 24 horas antes de la primera dosis de IMP,
  2. Debe aceptar no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante un período de 28 días después de recibir la última dosis de IMP.
• Capaz de participar plenamente en todos los aspectos de este ensayo clínico. Comprensión completa del idioma del consentimiento y se debe obtener el consentimiento informado del participante o del representante legalmente aceptable del participante.

Criterios de exclusión:

• Las siguientes complicaciones:

  • Colitis ulcerosa aguda grave, definida por al menos 6 diarreas sanguinolentas/día Y cualquiera de los siguientes criterios: pulso > 90 latidos/min, temperatura > 37,8°C, hemoglobina < 105 g/l, velocidad de sedimentación globular > 30 mm/h, o proteína C reactiva > 30 mg/l, o en opinión del investigador, la hospitalización para el tratamiento de CUCI puede ser inminente
  • Resección colónica extensa previa (colectomía subtotal o total)
  • Síndrome de intestino corto
  • Ileostomía, colostomía, bolsa ileoanal, fístulas o estenosis intestinal sintomática fija conocida
  • Megacolon tóxico o antecedentes recientes (dentro de menos de 6 meses) de megacolon tóxico o perforación intestinal
• Diagnóstico de EC o la presencia o antecedentes de una fístula consistente con EC, colitis indeterminada, colitis isquémica, colitis inducida por AINE, colitis idiopática (es decir, colitis no consistente con CUCI), colitis por radiación, colitis microscópica, colitis infecciosa, displasia de la mucosa colónica o malabsorción de ácidos biliares no tratada.
• Colangitis esclerosante primaria con función hepática no controlada
• Malignidades o antecedentes de malignidad dentro de los 5 años previos a la selección (incluyendo tumores sólidos y malignidades hematológicas), excepto carcinoma de células basales no metastásico, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma cervical in situ adecuadamente tratados o completamente extirpados.
• Antecedentes de pólipos adenomatosos, a menos que hayan sido extirpados.
• Antecedentes de enfermedad linfoproliferativa, incluido linfoma, o signos y síntomas sugestivos de posible enfermedad linfoproliferativa, como linfadenopatía y/o esplenomegalia.
• Morbilidad cardiovascular de clase III o IV.
• Signos vitales, examen físico o ECG de 12 derivadas anormales clínicamente significativos en la selección o Día 1 (QTc prolongado usando la fórmula de Fredericia [> 460 ms para hombres y > 470 ms para mujeres]), o condiciones que conduzcan a riesgo adicional para prolongación del QT (p. ej., síndrome de QT largo congénito). Los participantes con anormalidades electrolíticas como hipokalemia e hipomagnesemia que aumentarían el riesgo de prolongación del QT deben corregirse antes de la aleatorización (se puede repetir un ECG después de la corrección electrolítica para determinar elegibilidad, si es necesario).
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos (p. ej., trastornos del complemento, hemofilia, antecedentes de sangrado no controlado).
• Antecedentes de cualquier trastorno neurológico mayor incluyendo accidente cerebrovascular, epilepsia o enfermedad desmielinizante o neurodegenerativa.
• Mayor riesgo de complicaciones infecciosas (p. ej., infección piogénica reciente, cualquier inmunodeficiencia congénita o adquirida [p. ej., infección por VIH], o trasplante de órgano o células madre previo).

• Infecciones sistémicas u oportunistas:

  • Una prueba diagnóstica de TB positiva en la selección (definida como una prueba QuantiFERON® positiva). En casos donde la prueba QuantiFERON® sea indeterminada, el participante puede repetir la prueba una vez y si su segunda prueba es negativa, será elegible. En caso de que una segunda prueba también sea indeterminada, o QuantiFERON® no esté disponible, el investigador tiene la opción de realizar una prueba cutánea de PPD. Si la reacción PPD es < 5 mm, entonces el participante es elegible. Si la reacción es de al menos 5 mm, o no se realiza la prueba PPD, el participante no es elegible. Se hace una excepción para participantes con antecedentes de TB latente que actualmente estén recibiendo tratamiento para TB latente, iniciarán tratamiento para TB latente antes de la primera dosis de IMP, o tengan documentación de haber completado el tratamiento apropiado para TB latente dentro de los 3 años previos a la primera dosis de IMP.
  • Una prueba positiva para VHB, definida por la presencia de prueba HBsAg o HBcAb. Nota: Si un participante da negativo para HBsAg, pero positivo para HBcAb, el participante sería considerado elegible si no hay ADN del VHB presente, confirmado por prueba de reacción en cadena de la polimerasa de ADN del VHB realizada por el laboratorio central.
  • Una prueba positiva para VHC, definida por una prueba HCVAb positiva y ARN del VHC detectable. Nota: Los participantes que sean HCVAb positivos sin evidencia de ARN del VHC pueden ser considerados elegibles (aclaramiento viral espontáneo o previamente tratados y curados [definido como sin evidencia de ARN del VHC al menos 12 semanas antes de la aleatorización]).
  • Evidencia de toxina de Clostridioides difficile o tratamiento para infección por C. difficile, u otro patógeno bacteriano intestinal, dentro de las 4 semanas previas a la selección.
  • Infección clínicamente activa por citomegalovirus.
  • Cualquier otra infección extraintestinal clínicamente significativa u oportunista, crónica o recurrente dentro de los 6 meses previos a la aleatorización, incluyendo, pero no limitado a infecciones que requieran antibióticos IV, hospitalización o tratamiento prolongado.
  • Antecedentes de infecciones oportunistas.
• Trastornos autoinmunes que puedan requerir tratamiento con terapia inmunosupresora.

• Cualquiera de las siguientes anormalidades de laboratorio durante el período de selección. Si los valores están inicialmente fuera de los límites prescritos, la evaluación puede repetirse una vez dentro del período de selección para determinar elegibilidad:

  • Nivel de hemoglobina: < 8,0 g/dL
  • Recuento absoluto de glóbulos blancos: < 3,0 x 109/L
  • Recuento absoluto de linfocitos: < 0,5 x 109/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos: < 1,5 x 109/L
  • Recuento de plaquetas: < 100 x 109/L o > 1200 x 109/L
  • Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa: > 2,5 x LSN
  • Fosfatasa alcalina: > 2,5 x LSN
  • Bilirrubina: > 1,5 x LSN
• Participantes que tuvieron una respuesta inadecuada a > 1 de los siguientes tratamientos: vedolizumab, ustekinumab, anticuerpos anti-IL-23 p19 o moduladores S1PR para CUCI.
• Participantes que tuvieron una respuesta inadecuada o pérdida de respuesta a inhibidores de TNF o inhibidores de JAK.

• Participantes que toman las siguientes terapias médicas para CUCI:

  • Cualquier terapia biológica (p. ej., anti-integrinas, anti-ILs) dentro de 8 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la aleatorización
  • Moduladores S1PR dentro de 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la aleatorización
  • Antibióticos IV dentro de 8 semanas antes de la aleatorización o se espera que reciban antibióticos IV durante la realización del estudio
  • Cualquier terapia rectal para el tratamiento de CUCI dentro de 2 semanas antes de la endoscopia de selección
  • AINE como tratamiento a largo plazo, definido como uso durante al menos 4 días a la semana cada mes (> 100 mg diarios o acetaminofén y aspirina > 325 mg diarios)
• Cualquier producto medicinal, medicamento a base de hierbas o producto de salud natural que pueda interferir con el peristaltismo dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
• Participantes no dispuestos a suspender medicamentos prohibidos por el protocolo durante el estudio.
• Trasplante de microbiota fecal (incluye terapéuticas basadas en microbiota humana) dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
• Vacunación con una vacuna viva o viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, o vacunación planificada durante la realización del estudio.
• Cualquier cirugía mayor, en opinión del investigador, realizada dentro de las 8 semanas previas a la aleatorización o planificada durante el estudio (es decir, cualquier procedimiento quirúrgico que requiera anestesia general).
• Participación concurrente o previa en otro ensayo clínico y recibió terapia de investigación dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la aleatorización.
• Inscripción previa en el estudio actual y había recibido IMP.
• Antecedentes de abuso excesivo de alcohol o drogas que, en opinión del investigador, pueda interferir con la capacidad del participante para cumplir con los procedimientos del estudio.
• Alergia, hipersensibilidad o intolerancia conocida o sospechada al IMP o sus excipientes.
• El participante está realizando servicio militar obligatorio, privado de libertad, en una institución de cuidado residencial, o por decisión judicial no puede tomar parte en un estudio clínico.
• El participante es un familiar inmediato, empleado del sitio de estudio o está en una relación de dependencia con un empleado del sitio de estudio que está involucrado en la realización de este estudio (p. ej., cónyuge, padre, hijo, hermano).
• El participante tiene otra condición médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, administración del IMP, participación en el estudio, o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio, según lo determinado por el investigador.