Een onderzoek naar MB-001 bij matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa

Inclusiecriteria:

• Niet-zwangere, niet-lacterende volwassenen met de diagnose colitis ulcerosa die zich ≥ 15 cm vanaf de anale rand uitstrekt, vastgesteld minimaal 3 maanden voorafgaand aan de screening door klinisch en endoscopisch bewijs van colitis ulcerosa (coloscopie of flexibele sigmoïdoscopie) en bevestigd door histologie.
• Matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa, gedefinieerd als een mMS van 5 tot 9, inclusief, met een MES van minimaal 2 en een RB-subscore van minimaal 1.
• Bij de screening is een coloscopie vereist als de deelnemer uitgebreide colitis of pancolitis heeft gehad van > 8 jaar duur of linkszijdige colitis van > 12 jaar duur, maar niet binnen 1 jaar voorafgaand aan het initiële screeningsbezoek een coloscopie heeft ondergaan. Als de deelnemer binnen 1 jaar voorafgaand aan de initiële screeningsdatum een coloscopie heeft ondergaan, mag in plaats daarvan een flexibele sigmoïdoscopie worden gebruikt.

• Heeft naar mening van de onderzoeker een ontoereikende respons, verlies van respons of intolerantie/medische contra-indicatie aangetoond voor ten minste 1 van de volgende behandelingen in doses die zijn goedgekeurd voor de behandeling van colitis ulcerosa:

  • Orale 5-ASA-verbindingen of sulfasalazine
  • Orale corticosteroïden (bijv. prednison, budesonide)
  • Immunosuppressiva (bijv. AZA, 6-MP, MTX)
  • Een goedgekeurd anti-integrine-antilichaam (bijv. vedolizumab)
  • Een goedgekeurd anti-IL-12/23-antilichaam (bijv. ustekinumab)
  • Een goedgekeurd anti-IL-23 p19-antilichaam (bijv. risankizumab, guselkumab of mirikizumab)
  • Een goedgekeurde S1PR-modulator (bijv. ozanimod of etrasimod) Opmerking: Deelnemers die een ontoereikende respons hebben gehad op meer dan 1 geavanceerde therapie (bijv. anti-integrine, anti-IL 12/23, IL-23 p19-antilichaam of S1PR-modulator) komen niet in aanmerking (zie Uitsluitingscriterium #15).

• De deelnemer kan een therapeutische dosering van de volgende geneesmiddelen gebruiken:

  • Orale 5-ASA-verbindingen of sulfasalazine, de voorgeschreven dosis moet minimaal 2 weken voorafgaand aan de screening-endoscopie stabiel zijn of minimaal 2 weken voorafgaand aan de screening-endoscopie zijn gestopt
  • Orale corticosteroïden - prednison (max. 20 mg/dag) (of equivalent) of budesonide (max. 9 mg/dag) en zijn minimaal 2 weken voorafgaand aan de screening-endoscopie stabiel gedoseerd of minimaal 2 weken voorafgaand aan de screening-endoscopie gestopt
  • Immunosuppressiva (AZA, 6-MP, MTX) als de voorgeschreven dosis minimaal 8 weken voorafgaand aan de screening-endoscopie stabiel is geweest of minimaal 8 weken voorafgaand aan de screening-endoscopie is gestopt

• POCBP:

  1. Komt in aanmerking voor deelname indien niet zwanger of borstvoeding gevend, en de volgende voorwaarden zijn van toepassing:

     • In de vruchtbare leeftijd en gebruikt een aanvaardbaar anticonceptiemethode tijdens de behandeling met het IMP en minimaal tot 28 dagen na de laatste dosis IMP. De onderzoeker dient de potentie of het falen van de anticonceptiemethode (bijv. non-compliance, recent gestart) te evalueren in relatie tot de eerste dosis IMP. EN
     • Moet een negatieve hooggevoelige zwangerschapstest hebben zoals vereist door lokale regelgeving binnen 24 uur voor de eerste dosis IMP,
  2. Moet akkoord gaan met het niet doneren van eicellen (ova, oöcyten) voor het doel van geassisteerde voortplanting tijdens de studie en voor een periode van 28 dagen na ontvangst van de laatste dosis IMP.
• In staat om volledig deel te nemen aan alle aspecten van deze klinische studie. Volledig begrip van de toestemmings- en geïnformeerde toestemmingstaal moet worden verkregen van de deelnemer, of de wettelijk vertegenwoordiger van de deelnemer.

Uitsluitingscriteria:

• De volgende complicaties:

  • Acute ernstige colitis ulcerosa, gedefinieerd door ten minste 6 bloederige diarree/dag EN een van de volgende criteria: pols > 90 slagen/min, temperatuur > 37,8°C, hemoglobine < 105 g/l, bezinkingssnelheid > 30 mm/h, of C-reactief proteïne > 30 mg/l, of naar mening van de onderzoeker kan ziekenhuisopname voor de behandeling van colitis ulcerosa aanstaande zijn
  • Eerdere uitgebreide colorectale resectie (subtotale of totale colectomie)
  • Kortedarmsyndroom
  • Ileostoma, colostoma, ileoanale pouch, fistels of bekende vaste symptomatische stenose van de darm
  • Toxisch megacolon of recente voorgeschiedenis (binnen minder dan 6 maanden) van toxisch megacolon of darmperforatie
• Diagnose van de ziekte van Crohn of de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een fistel die consistent is met de ziekte van Crohn, indeterminante colitis, ischemische colitis, NSAID-geïnduceerde colitis, idiopathische colitis (d.w.z. colitis niet consistent met colitis ulcerosa), bestralingscolitis, microscopische colitis, infectieuze colitis, colorectale mucosale dysplasie of onbehandelde galzuurmalabsorptie.
• Primaire scleroserende cholangitis met ongecontroleerde leverfunctie
• Maligniteiten of voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening (inclusief solide tumoren en hematologische maligniteiten), met uitzondering van adequaat behandeld of volledig geëxcideerd niet-metastatisch basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervixcarcinoom in situ.
• Voorgeschiedenis van adenomateuze poliepen, tenzij verwijderd.
• Voorgeschiedenis van lymfoproliferatieve ziekte, inclusief lymfoom, of tekenen en symptomen die wijzen op mogelijke lymfoproliferatieve ziekte, zoals lymfadenopathie en/of splenomegalie.
• Cardiovasculaire morbiditeit klasse III of IV.
• Klinisch significante abnormale vitale functies, lichamelijk onderzoek of 12-afleidingen ECG bij screening of dag 1 (verlengde QTc met behulp van de formule van Fredericia [> 460 ms voor mannen en > 470 ms voor vrouwen]), of aandoeningen die leiden tot extra risico op QT-verlenging (bijv. congenitaal lang-QT-syndroom). Deelnemers met elektrolytafwijkingen zoals hypokaliëmie en hypomagnesiëmie die het risico op QT-verlening zouden verhogen, moeten worden gecorrigeerd vóór randomisatie (een ECG kan na elektrolytcorrectie worden herhaald voor het bepalen van de geschiktheid, indien nodig).
• Voorgeschiedenis van bloedingstoornissen (bijv. complementstoornissen, hemofilie, voorgeschiedenis van ongecontroleerde bloedingen).
• Voorgeschiedenis van belangrijke neurologische aandoeningen inclusief beroerte, epilepsie of demyeliniserende of neurodegeneratieve ziekte.
• Verhoogd risico op infectieuze complicaties (bijv. recente pyogene infectie, aangeboren of verworven immunodeficiëntie [bijv. HIV-infectie], of eerdere orgaan- of stamceltransplantatie).

• Systemische of opportunistische infecties:

  • Een positieve diagnostische TB-test bij screening (gedefinieerd als een positieve QuantiFERON(R)-test). In gevallen waarin de QuantiFERON(R)-test indeterminant is, mag de deelnemer de test eenmaal herhalen en als hun tweede test negatief is, komen ze in aanmerking. In het geval dat een tweede test ook indeterminant is, of QuantiFERON(R) niet beschikbaar is, heeft de onderzoeker de optie om een PPD-huidtest uit te voeren. Als de PPD-reactie < 5 mm is, dan komt de deelnemer in aanmerking. Als de reactie minimaal 5 mm is, of PPD-testen niet is uitgevoerd, komt de deelnemer niet in aanmerking. Een uitzondering wordt gemaakt voor deelnemers met een voorgeschiedenis van latente TB die momenteel behandeling voor latente TB ondergaan, behandeling voor latente TB zullen starten vóór de eerste dosis IMP, of documentatie hebben van het voltooien van de juiste behandeling voor latente TB binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis IMP.
  • Een positieve test voor HBV, gedefinieerd door de aanwezigheid van HBsAg- of HBcAb-test. Opmerking: Als een deelnemer negatief test voor HBsAg, maar positief voor HBcAb, komt de deelnemer in aanmerking als er geen HBV-DNA aanwezig is, bevestigd door HBV-DNA-polymerasekettingreactie-reflextest uitgevoerd door het centraal laboratorium.
  • Een positieve test voor HCV, gedefinieerd door een positieve HCVAb-test en detecteerbaar HCV-RNA. Opmerking: Deelnemers die HCVAb-positief zijn zonder bewijs van HCV-RNA kunnen in aanmerking komen (spontane virale klaring of eerder behandeld en genezen [gedefinieerd als geen bewijs van HCV-RNA minimaal 12 weken voorafgaand aan randomisatie]).
  • Bewijs van Clostridioides difficile-toxine of behandeling voor C. difficile-infectie, of andere darmbacteriële pathogenen, binnen 4 weken voorafgaand aan de screening.
  • Klinisch actieve cytomegalovirusinfectie.
  • Elke andere klinisch significante extra-intestinale infectie of opportunistische, chronische of terugkerende infectie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, inclusief, maar niet beperkt tot infecties die IV-antibiotica, ziekenhuisopname of langdurige behandeling vereisen.
  • Voorgeschiedenis van opportunistische infecties.
• Auto-immuunziekten die behandeling met immunosuppressieve therapie kunnen vereisen.

• Een van de volgende laboratoriumafwijkingen tijdens de screeningsperiode. Als waarden aanvankelijk buiten de voorgeschreven limieten liggen, kan de evaluatie eenmaal binnen de screeningsperiode worden herhaald om de geschiktheid te bepalen:

  • Hemoglobinegehalte: < 8,0 g/dL
  • Absoluut aantal witte bloedcellen: < 3,0 x 109/L
  • Absoluut aantal lymfocyten: < 0,5 x 109/L
  • Absoluut aantal neutrofielen: < 1,5 x 109/L
  • Bloedplaatjesaantal: < 100 x 109/L of > 1200 x 109/L
  • Alanine-aminotransferase of aspartaataminotransferase: > 2,5 x ULN
  • Alkalische fosfatase: > 2,5 x ULN
  • Bilirubine: > 1,5 x ULN
• Deelnemers die een ontoereikende respons hadden op > 1 van de volgende behandelingen: vedolizumab, ustekinumab, anti-IL-23 p19-antilichamen of S1PR-modulatoren voor colitis ulcerosa.
• Deelnemers die een ontoereikende respons of verlies van respons hadden op TNF-remmers of JAK-remmers.

• Deelnemers die de volgende medische therapieën voor colitis ulcerosa gebruiken:

  • Elke biologische therapie (bijv. anti-integrines, anti-IL's) binnen 8 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan randomisatie
  • S1PR-modulatoren binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan randomisatie
  • IV-antibiotica binnen 8 weken voorafgaand aan randomisatie of naar verwachting IV-antibiotica te zullen ontvangen tijdens de uitvoering van de studie
  • Elke rectale therapie voor de behandeling van colitis ulcerosa binnen 2 weken voorafgaand aan de screening-endoscopie
  • NSAID's als langdurige behandeling, gedefinieerd als gebruik voor ten minste 4 dagen per week elke maand (> 100 mg per dag of paracetamol en aspirine > 325 mg per dag)
• Elk geneesmiddel, kruidengeneesmiddel of natuurlijk gezondheidsproduct dat de peristaltiek kan beïnvloeden binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Deelnemers die niet bereid zijn protocol-verboden medicijnen tijdens de studie achterwege te laten.
• Fecale microbiota-transplantatie (inclusief op menselijke microbiota gebaseerde therapeutica) binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Vaccinatie met een levend of levend-verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, of geplande vaccinatie tijdens de uitvoering van de studie.
• Elke grote chirurgische ingreep, naar mening van de onderzoeker, uitgevoerd binnen 8 weken voorafgaand aan randomisatie of gepland tijdens de studie (d.w.z. elke chirurgische procedure die algemene anesthesie vereist).
• Gelijktijdige of eerdere deelname aan een andere klinische studie en ontvangen van onderzoeksbehandeling binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan randomisatie.
• Eerdere inschrijving in de huidige studie en had IMP ontvangen.
• Voorgeschiedenis van overmatig alcohol- of drugsgebruik dat, naar mening van de onderzoeker, de mogelijkheid van de deelnemer om de studiestappen te volgen kan beïnvloeden.
• Bekende of vermoedelijke allergie, overgevoeligheid of intolerantie voor het IMP of de excipiënten ervan.
• Deelnemer verricht verplichte militaire dienst, is van vrijheid beroofd, in een residentiële zorginstelling, of kan op grond van een gerechtelijke beslissing niet deelnemen aan een klinische studie.
• Deelnemer is een direct familielid, werknemer van de studielocatie, of staat in een afhankelijkheidsrelatie met een werknemer van de studielocatie die betrokken is bij de uitvoering van deze studie (bijv. echtgenoot, ouder, kind, broer/zus).
• Deelnemer heeft andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het risico geassocieerd met studiedeelname, IMP-toediening, studiedeelname kunnen verhogen, of de interpretatie van studieresultaten kunnen verstoren, zoals bepaald door de onderzoeker.